预测：IVD发展最有前景的市场

admin

产业和资本界高度之所以看好IVD这一黄金领域，更多的还是基于IVD领域的外部驱动力，如医疗政策的导向、医院收入结构的变化、国民防未病等医疗意识的提高、临床上诊疗观念的扭转以及基层和临床科室、急救中心新增市场等。

今天我们从生理/病理医学和新技术/分析平台新应用场景赋能的角度看一下IVD同样巨大的内生市场。主要内容包括三个层面：IVD市场未被开发的内生需求还有哪些，有哪些重要疾病IVD检测还存在巨大缺陷，未来的发展机会在哪里。

一  IVD市场的内生动力

临床诊断过程中很多疾病领域还严重缺乏biomaker或biomaker group，主要存在如下痛点：

1、疾病确诊既缺乏特异性标记物，同时缺乏影像学等诊断标准，需要医生通过临床表现主观判断，最典型的例子莫过于细胞能量代谢类疾病，如神经退行性疾病等。

2、缺乏细化分型指标，主要存在于致病信号通路复杂、环境和遗传交互影响的异质性疾病；如肿瘤、代谢类疾病和呼吸道疾病等。

3、某些疾病存在影像学或IVD金标但缺乏病程早期筛查、诊断指标；

4、某些疾病缺乏病程量化、治疗效果评估、预后管理指标

5、疾病的漏诊、错诊、归一与区分鉴别，主要体现在致病机理相似但临床表现有差别的疾病或疾病合并型、疾病综合征等。

6、缺乏药物伴随开发指标/临床终点指标、个性化治疗方案伴随诊断指标。

二  体外诊断需求强烈的十大代表性疾病

1、神经退行类疾病

代表疾病：阿尔茨海默症AD/帕金森PD

神经退行性疾病以特异性神经元的大量丢失为主要特征，目前严重缺乏IVD和影像学的诊断标准，市场极其巨大。当前，越来越多的AD和PD相关蛋白、分子标记物被发现。分子指标有PS-1、PS-2、SNCA/LRRK2/GBA/PARK2、APOE分型等，蛋白标记物有Tau/p-Tau、Αβ1-40/αβ1-42、NF-light、NAES等。涛慷、人瑞、安必森、赛乐奇、友芝友、宇测、达美、为真、承启生物等厂家也都在致力于相关标记物的产业化。

当前最主要的问题有两点：一是相关标记物的临床可及性，很多标记物特异性不强，如何量化AD/PD进程、如何将AD与PD、其它痴呆或大脑其它疾病区分；如何合理使用组合标记物，需要深度挖掘已有或潜在标记物的临床意义。另一方面，检测的依从性也是比较大的问题，脑脊液样本取样极其昂贵、操作复杂风险大；血液样本标记物可能会易于改变，会受血脑屏障的影响，相关标志物在血液循环系统中的丰度极低影响检测的准确性。

相关辅助诊断的进展则更快一些，AI+影像（算法、图像处理能力和数据库）与AI+代谢组合物的交互验证，使得计算机辅助诊断逐渐在神经外科头部医院开展起来。

2、代谢类疾病

代表疾病：糖尿病/并发症、心血管疾病、脑血管疾病、痛风等

代谢类疾病生物标记物需求强烈，潜在市场巨大。糖尿病领域有血糖和糖化两大金标，但痛点却十分突出。一是体现在现有的分型还不完善，错误用药的情景十分常见。二是非常需要取代OGTT测试的标记物出现，从而进行糖尿病早期筛查。

糖尿病并发症，发病其实并不滞后甚至早于糖尿病病程。只是从体征不易被察觉，所以早筛需求也非常强烈，因为微血管病变是糖尿病并发症特异性病症，所以炎症因子、内皮细胞相关影响因素、代谢标记物不同浓度范围的综合解读有可能会起到早筛甚至分筛的作用。

脑血管疾病如脑卒中生物标记物需求同样强烈，而心血管疾病相关标记物临床应用虽然已经非常成熟，但不代表没有新的需求。一是基于心血管疾病的异质性，对相似病征的心血管疾病继续加以精细化区分对于治疗、急救非常重要；二是心脑血管疾病的早期预警是没有止境的，心脑标记物预警作用越早、越快越好。外泌体分泌相关蛋白和核酸是其中最好的挖掘方向之一。

3、肝脏疾病：

代表性疾病：NASH

NASH的诊疗近年来已经成为业内最关注的热点之一，但无论是药物开发，还是病程的评估进展都比较缓慢，NASH是最典型的异质性疾病，信号通路复杂，环境与遗传因素交互影响，诊疗难度都非常大。

目前诊断NASH的金标仍然是经颈静脉肝组织活检，目前FDA仍然把活检组织学终点作为批准NASH药物上市的主要临床终点指标。然而肝活检取样有高达25%的误差、并发症风险高、检测成本高、患者检测依从性差。所以NASH诊疗对生物标记物的需求非常强烈。

开发进展方面，FIB-4等血清纤维化标记物特异性相对较高。而糖代谢、脂代谢相关指标有可能从代谢组学或蛋白组学方面成为有效突破口。

值得一提的是，除了诊疗方面，NASH药物开发也亟需特异性的标记物出现。目前制药界一致认为缺乏相关标记物是限制药物开发成功的重要因素，要知道，NASH药物开发过程中连与靶点匹配的动物模型构建都非常困难。但欣喜的是，已经有制药公司用肝细胞角蛋白18作为药物临床设计中测次要终点指标。而CDE最新的NASH临床指导文件中，也明确表示CK18、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数 （AST/PLT Ratio Index，APRI）等血清标记物作为临床终点指标。相信对嗅觉敏感的IVD企业而言，这块的机会会越来越大。

4、中枢神经受损所致精神障碍

代表疾病：抑郁症、精神分裂症

以抑郁症为例，抑郁症是最常见的重性精神障碍，也是最具代表性的生理-环境-心理交互影响导致临床发病的人类疾病，但至今致病机理尚不清楚，临床诊断多依靠临床表象和医生的主管判断，但据meta分析抑郁症的误诊率高达53%，最重要的原因之一就是临床上缺乏有效的标记物。

目前，科研界和产业界对抑郁症相关标记物的研究主要聚焦于两个层面，一是挖掘基于潜在病因和潜在致病机理的相关标记物（如单胺、炎症指标、自身免疫指标、应激指标、神经调节指标等），另一个层面就是基于组学的研究，如基因组学（基因表达和表观遗传学）、蛋白组学、代谢组学等。

罗氏依靠其出色的病理研究部门和无出其右的诊疗协同能力，利用其电化学发光平台，通过炎症标记物（如CRP）、应激标记物（如胰岛素）、神经标记物（S100和NSE）等，开发出精神压力七项联检，评估抑郁症和重度焦虑症，已经在多个精神专科医院大规模开展。而就在今年，索元生物利用逆向全基因组扫描平台，成功发现了抑郁症全新生物标记物DGM4 (Denovo Genomic Marker 4)。

5、眼科疾病

代表疾病：黄斑病变、糖尿病视网膜病变

虽然相干光层析成像术、超广角眼底成像术、OCT血管造影等眼底影像学技术越来越发达，但眼科生物标记物在量化病症、精准治疗、个体化治疗方面作为辅助诊断手段的需求一直十分强烈。近年来曼彻斯特眼耳研究中心在血液代谢组学标记物研究方面，新加坡眼科研究所和加拿大眼部研究与教育中心在泪液蛋白组学和代谢组学标记物研究方面均取得了重大进展。

以泪液标记物为例，泪膜中有数百种蛋白质。这其中即有特异性较高的独立标记物，也有精准反应不同眼科疾病不同病程的蛋白谱的独特表达。前者因为样本体积微量、标记物浓度低的原因，需要超高灵敏度的免疫检测来实现，所以像苏州宇测生物的单分子免疫诊断平台在该领域优势极大；后者则可以通过液相色谱联用高分辨串联质谱来实现。

6、肿瘤

代表疾病：乳腺癌、肺癌、结直肠癌

肿瘤疾病诊疗未来对IVD领域需求，主要集中在伴随诊断和早筛。之所以把肿瘤诊断列为空白市场，因为现有市场规模相对未来的增量市场，还处于相对空白的阶段。但事实上无论是基于FFPE的PCR/NGS伴随诊断试剂盒，还是液体活检（CTC、CtDNA、外泌体、血小板等）领域，正有一大批优质的企业走在崛起的路上。

7、疼痛类疾病：

代表性疾病：偏头痛

疼痛类疾病种类繁多，但疼痛是伴随一定组织损伤的患者主观体验，临床评价主要依靠表观症状和患者主诉。甚至不同患者对疼痛的耐受程度不同，也会给临床评价带来极大的偏差，所以也严重缺乏量化疼痛的实验室指标。

慢性疼痛本质上也属于中枢系统疾病，目前疼痛标记物的研究方向，也主要集中在神经损伤类、胶原代谢类、应激类、炎症类（如IL-8、TNAα）、痛敏肽等，普遍特异性较差。

疼痛类疾病究竟有没有特异性标记物在科研界存在很大争议。我们也认为该领域是我们列举的十大领域中标记物临床应用难度最大的。除了依赖大量基础研究和实际验证之外，IVD企业利用特色技术平台与镇痛药研发企业合作也是很好的途径。

8、呼吸系统疾病：

慢阻肺、哮喘等

慢性阻塞性肺疾病（COPD）在我国40岁以上人群中发病率超过8%，慢阻肺急性加重危害很大，目前诊断慢阻肺的金标准为肺功能试验，慢阻肺急性加重的诊断则主要根据临床表现，缺乏IVD指标。尤其是渐进型慢阻肺急性加重，初期临床症状往往较轻影响医生判断会耽误治疗。所以非常需要生物标记物来对慢阻肺进行分型诊断、治疗指导和预后管理。

目前慢阻肺研究较多的标记物主要集中在炎症反应（脂联素、CRP等）、凝血指标（如纤维蛋白原）、应激指标（如GDF－15）等。特异性普遍不强，作为辅助诊断指标临床应用价值有限。如何有效对慢阻肺急性加重进行确诊和分型，如何量化慢阻肺导致的肺气肿病程等，都是需要解决的问题。

哮喘则是对体外诊断需求大且强烈的另一大呼吸系统疾病，用一句话概括，哮喘本质上是炎症细胞（肥大细胞、嗜酸粒细胞、Th2 细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞）通过炎症介质（组胺、白三烯类、前列腺素类、PAF、激肽类、腺苷、内皮缩血管肽类、一氧化氮、细胞因子、炎症趋化因子类、生长因子等）介导的气道病变（阻塞和高反应性、肺功能受损）效应（支气管痉挛、血浆渗出、黏液分泌、AHR、结构改变）。

哮喘是最典型的异质性疾病（复杂宿主遗传因素+环境因素），目前哮喘的诊断主要通过遗传病史调查、过敏原排查、临床症状以及肺功能检查（FEV1、PEF变异率、支气管激发和舒张试验）来实现。所以在哮喘的系统诊断方面存在太多痛点：需要生物标记物来细化炎症表型来细化分型，需要生物标记物进行成人哮喘/儿童哮喘与其它大量临床表征相似的疾病进行精准鉴别，需要生物标记物来量化急性发作期/慢性持续期/临床缓解期的病程；需要生物标记物进行常规哮喘和不可控哮喘的用药指导，需要生物标记物进行病情严重程度、控制水平、急性发作时严重程度的分级。

9、临床综合征类疾病

代表疾病：HFpEF

舒张性心衰是最典型的临床综合征类疾病，根据最新治疗指南，舒张性心衰诊断标准主要看有体征、左室射血分数、BNP和NT-proBNP升高、心脏结构影像学变化（LVH和/或LAE）等。但心衰并不是单一疾病而是是由多种疾病引起的临床综合征，在不同患者中或存在不同的发病机制，包括分子机制（Ca2+通道）、.容量-压力机制、心房作用、炎症、血管功能障碍，有个体化诊断需求。还有大量共生疾病（心血管—高血压、房颤、冠心病、肺高压等，非心血管—COPD、贫血、CKD等），所以比较容易漏诊，在诊断过程中，也需要标记物排除患者症状是由非心脏疾病引起。还需要与缺血性心肌病、肺部疾病、贫血导致呼吸疾病等区分鉴别。综上临床综合征类疾病的漏诊、错诊、归一与区分鉴别、个体化诊疗需求也是非常强烈。

10、 罕见病：

代表疾病：肌萎缩侧索硬化症等

罕见病大约有6000种，大多数都是遗传病，其中单基因遗传病几乎全部都是罕见病。其发病率低，不但种类多而且表型复杂多样，但因为病例少很难引起临床医生的足够重视，从而在医疗界导致没有形成统一的共识，导致许多患者无法获得明确、即时的诊断，也无法获得治疗量化结果。该领域虽然单病发病率低，但总体IVD潜在市场极其巨大，需求也非常迫切。

随着遗传学的发展、遗传信息库的完善和IVD技术的提升，大多数罕见病IVD检测变得越来越有可能性，有很多单基因疾病通过PCR等平台即可实现。NGS克服了罕见病致病基因未知、突变类型多变的困难，蛋白组学、串联质谱代谢组学发展也带来了大量的新标记物。

罕见病IVD检测总体的临床可行性仍然比较差，灵敏度、特异性等因为缺乏样本可能很难验证，开发成本过高、病例少厂家成本问题突出、医生对异常结果的解读也是比较大的问题。这些都严重制约了IVD技术在罕见病中的应用。

三  IVD空白市场的发展机遇

上述十大疾病领域在诊疗过程对IVD临床应用需求均较为强烈，虽然肿瘤早筛等领域临床推广进展出色，但大多数领域都普遍缺乏临床可及性和有效的产业化路径。除了依赖大量围绕生理/病理的基础科研工作外，新技术平台的出现和产业化策略也对这些领域诊疗的推动非常重要。

1、新技术/新分析平台的驱动：

（1）超高灵敏度检测技术的出现，会使样本中越来越多的含量较低的蛋白标记物得以发现进而临床应用。

（2）生物信息学，遗传分析，基因表达测量和基因功能鉴定技术的发展使得基因组学在疾病诊断中应用越来越多。

（3）串联质谱与代谢组学、蛋白组学的有效结合，蛋白微阵列芯片等技术与蛋白组学的有效结合，在我们列举的十个疾病诊疗领域中都有极大的应用前景。

（4）对外泌体及其分泌的核酸/蛋白标记物、circRNA、EcDNA等领域的深入研究，为更多的复杂疾病诊断提供了更多的可能性。

（5）自体类器官模型+基因检测等各种创新性药物筛选平台

（6）AI+代谢/蛋白标记物组合，提供了更多筛查和辅助诊断的可能性。

（7）利用检测载体融合（MA/TLA/小型一体机）或方法学融合，实现在检验科、临床科室或基层的围绕病种的生化免疫特色组合标记物联检。

2、合理的产业化策略—伴随开发是最好的切入点

上述十大疾病领域大多数都有一个共同特点，不但缺乏好的诊断标记物，也普遍缺乏有效的治疗药物，所以从新药研发阶段就开始引入潜在标记物进行伴随开发反而为标记物临床应用提供了绝佳的推动机会，除了相应标记物能提高药物临床成功率外，新药研发前对生理/病理的基础研究、研发过程中的药学研究数据、临床过程中的大量样本验证数据。如果开发成功，目前从法规上说有声称范围相互参考问题，即不能脱离药物的治疗意义。但无疑也会大大提高未来该标记物在该疾病早筛、确诊、分型、量化病程、预后管理等临床应用潜在可及性。

（1）一体化平台模式：索元生物（伴随开发）—雅培/罗氏模式（伴随诊断）：这类公司同时拥有制药和诊断平台，在协同方面具有天然优势。比如索元生物利用平台性标记物挖掘技术（逆向全基因组扫描）找到特定生物标记物，提高新药开发的成功率，同时相关标记物可应用于后续伴随诊断。上文提到的全新生物标记物DGM4，就是用于治疗其治疗抑郁症在研新药DB104（Liafensine）的伴随开发和后续伴随诊断。

（2）合作模式：药企和IVD企业之间的合作，最经典的案例莫过于GSK的冠心病药物Darapladib和Diadexus的LP-PLA2伴随开发。成功的合作对诊断公司来说不仅能够分担诊断开发的风险和成本，而且可以确保其产品的销售与伴随药物销售相结合，但药企无疑会占据更多的话语权，但如果拥有壁垒较高的特色技术平台，如超高灵敏度检测、系统生物学等分析平台、基因芯片、蛋白芯片、串联质谱、自体类器官模型等等，无疑会进一步加大合作的粘性。比如我们之前提到的NASH次要临床终点指标CK18的检测，与药企合作最成功的当属瑞典生物技术公司VLVbioAB，他们推出了伴随开发工具M30 Apoptosense® ELISA试剂盒，特异性定量检测caspase-cleaved角蛋白18来判断细胞凋亡情况，可靠性已经过充分验证。

不断细化疾病分型，重新理解、定义疾病在未来是大势所趋，伴随开发/伴随诊断绝不是肿瘤领域的专利。无论是我们列举的十大疾病领域还是其它检测相对成熟的病种，都免不了这个趋势。IVD其实一直在深刻影响着制药领域，很多国际制药巨头已经把研发分解到分子层面而不是按病种或器官学来制定规划。FDA也在越来越多的批准结合生物标记物分析的适应性设计临床方案。所以我们有理由认为药企和IVD企业的深度合作是未来产业发展的最大趋势之一。