肿瘤疫苗：癌症治疗的又一重要方向

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导 读

谈到疫苗，我们并不陌生，从出生开始，每个人都会接种一系列的疫苗，“出生乙肝卡介苗，2月脊灰炎症好，345月百白破，8月麻疹岁乙脑”，这个耳熟能详的顺口溜，便是我们出生一岁内要接种的疫苗。这些曾经恐怖、死亡率高的疾病，因为各种疫苗的出现而变得不再肆虐。

设想，如果有一种疫苗，可以让人对“肿瘤”产生抵抗力，那可以挽救多少人的生命？今天，梦想的种子似乎要生根发芽......

据《Nature》旗下刊物《Scientific Reports》报道，最近一项关于“肿瘤疫苗”的研究描述了一种通过制备含有移码肽（FSP）的阵列来筛选由移码突变引起的肿瘤特异性肽的方法。

约翰斯顿和他的同事使用肽阵列筛查来自犬的血液样本中的肿瘤相关肽，检查对9种不同形式的癌症的反应。然后在小鼠模型中评估阵列中显示出最大免疫应答的抗原对两种形式的癌症的保护作用。

该研究的结果表明肿瘤相关肽突变不仅与免疫抗体结合，而且可以有效地提供癌症保护（至少在该疾病的动物模型中）。产生强免疫应答的肽可以掺入疫苗中，或者与其他形式的免疫疗法联合使用以治疗现有的癌症。

实验研究：犬类移码肽阵列平台

在本研究中，科学家们选择了来自377个预测的移码抗原的830个肽并将其固定在阵列载玻片上。在犬类移码肽阵列上筛选了来自26个犬种的116份血清样品，代表9种类型的犬类肿瘤。来自健康犬类的52个年龄匹配的血液样品用作对照。

这种肽阵列的原理类似于传统的ELISA，但具有更高的灵敏度。我们在这个阵列上筛选了犬类癌症血清样本和非癌症样本。

每个红点代表相应移码肽的一个阳性样品，可见癌血清样本的阳性率高于正常样本。

基因表达与移码肽的丰度相关，并进一步与癌症患者对这些移码肽的免疫应答相关。由于不同的癌症类型具有不同的基因表达谱。

可以假设移码肽的抗体反应性谱在不同的癌症中是不同的。科学家们发现3-4种癌症类型的常见反应性是常见的，这表明如果我们已经包含足够的移码肽来覆盖不同的癌症类型，那么广泛有效的癌症疫苗将是可行的。

随后，科学家们测试了小鼠肿瘤模型中常见的反应性移码肽和非反应性移码肽的保护作用。

使用小鼠黑素瘤模型（B16F10细胞系）和乳腺癌模型（4T1细胞系）测试证明了反应性移码肽的肿瘤保护作用，非反应性FSP没有。非反应性移码肽组与对照组之间的肿瘤体积差异不显着。

r-COMP肽在质粒中编码，作为遗传免疫的内部阳性对照。针对r-COMP的抗体应答与非反应性移码肽组或反应性移码肽组中的肿瘤体积无关，表明抗r-COMP免疫应答对于肿瘤保护不是必需的。

然而，针对反应性FSP的抗体反应与肿瘤体积显着正相关（对于反应性移码肽，p = 0.0024，），而针对非反应性移码肽的抗体反应与肿瘤体积无关（p = 0.18，）。该数据支持肿瘤保护与所选反应性移码肽应答正相关，而与非反应性移码肽的抗体无关。并且针对反应性移码肽的抗体应答具有肿瘤杀伤活性。

将移码肽疫苗组中的10只小鼠分成两组：小肿瘤组（n = 4，肿瘤大小<400mm 3）和大肿瘤组（n = 6，肿瘤大小） > 400 mm3）。在这种情况下，小肿瘤组比大肿瘤组显着更多的IFN-γ释放点，这表明T细胞免疫应答与肿瘤保护有关。

随着对肿瘤的更深入研究，有可能发现在一种肿瘤或甚至所有肿瘤中发生反应的移码肽。这些肽可以构成针对肿瘤类型的预防性治疗的疫苗。

我们在此描述的基于阵列的抗体筛选将使这种筛选成为可能。总之，这些数据表明，移码肽阵列平台可用于癌症新抗原筛选，选自筛选的反应性移码肽可保护小鼠免受肿瘤攻击，而非反应性移码肽则不能。除了使用该平台进行广泛有效的癌症抗原筛选外，该平台还可以扩展，并且可以在未来广泛用于发现癌症亚型特异性新抗原和个性化的框架抗原。

自1890年，“癌症免疫治疗之父”的 William Coley 在他的癌症患者身上发现癌症跟免疫关系之后，便打开了免疫研究的大门。被冠有癌症疫苗之称的乙肝病毒疫苗和人乳头瘤病毒疫苗红遍全球，这两个疫苗虽然很有效，但其实严格来说应该算是抗病毒的疫苗，而不是真正意义上的癌症疫苗，只是因为这两种病毒和癌症关系非常密切，所以被冠以癌症疫苗的称谓。

第一个FDA批准的真正意义上的癌症疫苗是针对前列腺癌的“治疗性疫苗”——Provenge，然而效果却没有想象那么好，它的生产公司Dendreon也已宣布破产。希望针对移码肽阵列的研究可以继续深入，早日研究出真正的“肿瘤疫苗”。

40年前，天花疫苗研制成功并全球推广，将肆虐全球近千年的天花病毒成功消灭，拯救了千千万万的生命。希望在若干年后，这种胜利的喜悦能再次挂在人们脸上。让我们怀着对科技的信心与对生命的敬畏，拭目以待这万众瞩目的“肿瘤疫苗”。

参考文献

1.Sahin, U. et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer

2.Jian Zhang et al.Using Frameshift Peptide Arrays for Cancer Neo-Antigens Screening