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张真路 许俊堂 蔺亚晖 梁岩 孙艺红 周洲等代表 中国医师协会检验分会心血管疾病专家委员会 心脏生物标志物临床应用委员会
近日，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)急性心血管病治疗协会(Association for Acute CardioVascular Care，ACVC)生物标志物研究组撰文指出：肌酸激酶MB型同工酶（CK-MB）在诊断心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）方面已无用武之地，CK-MB该退出历史舞台[1]！这篇文章引起临床和检验同仁的极大关注！毕竟CK-MB曾经是MI诊断生物标志物方面的“金标准”。
有赞同，有反对，有中立。有争议很正常，但最终要回归理性。面对争议，有如下几点看临床与检验专业之间能否形成共识？
心梗三项“铁三角”正在被打破
从心梗三项（肌钙蛋白、肌红蛋白、CK-MB）中脱颖而出的肌钙蛋白（cTn）经30多年技术进化，实验室从最初需要24-48小时检测时长，缩短至现在9-18分钟。且检测敏感性提高1000倍以上（达到ng/L水平，40mg心肌坏死即可检出），尤其低值检测稳定性也有极大提高，即高敏肌钙蛋白（hs-cTn：在第99百分位参考上限浓度下的变异系数≤10%，且能在不少于50%的表观健康成年男性和女性中均能检出cTn）[2, 3]。
高敏肌钙蛋白（hs-cTn）的心脏特异性近乎100%，是“心肌损伤标志物”，其升高不可与心肌梗死划等号。肌钙蛋白是实验室对心肌损伤/坏死的判断，而急性心肌梗死（AMI）是临床诊断。任何实验室标志物的解读不能脱离临床背景。[4]
尽快诊断或排除急性冠脉综合征（ACS）是临床“刚需”。随着肌钙蛋白检测敏感性和低值检测稳定性不断提高，在临床应用中有三大优势：
一是诊断MI的“时间窗”不断提前，从最初的0/3/6h-12h诊断流程，到2020年ESC NSTEACS指南的0/1/2h+0/3h诊断流程[5]。
二是让临床更安全排除AMI。全球15个队列荟萃分析显示，采用接近最低检测限（LoD）的低值和极低变化值（△）排除策略，就诊时AMI漏诊风险不超过5/1000，1个月内AMI或死亡风险不超过2/1000[6]。
三是以肌钙蛋白高于第99百分位值为必要条件的心梗定义应用，使以前诊断为不稳定心绞痛（UA）的部分患者现在诊断为AMI，让临床有依据果断采取干预措施，结果是患者获益显著增加。这一结论ESC/ACC已用10年时间（2000-2010年）得以验证[7]。
脱离心梗三项“铁三角”的高敏肌钙蛋白还找到了更广阔的“舞台”——心血管疾病风险分层。不仅体现在慢性冠心病患者的风险分层，也体现在普通社区人群的风险分层；不仅能改善传统经典风险评估模型的效能（如纳入高敏肌钙蛋白的Framingham Score效能提高34%），还能与预防性干预效果平行。从已有证据来看，CK-MB似乎与这个新舞台无缘。[8]
高敏肌钙蛋白建立“新秩序”并不一帆风顺
随着“高敏肌钙蛋白”逐步走入临床，初期“心内科增加许多不应该的会诊”问题会突显。欧美若干年前也曾如此，他们激进而不失谨慎，在FDA批准前做了大量宣传教“临床洗脑”工作，形成一系列“共识/规范”[3, 5, 9, 10]。我们怎么办？只有检验与临床不断沟通交流，尽快形成共识！
关于肌钙蛋白所谓“假阳性太高”问题。其实绝大多数是未悉心查找原因的真阳性——心肌损伤，临床不仅要管心肌缺血（心肌梗死）引起的心肌损伤，还要管“氧化应激”，“儿茶酚胺”，“炎性损伤”，“侵润性疾病”及外伤等方面对心脏的损伤。不管什么原因引起的肌钙蛋白升高意味着患者预后不良已成为共识。
临床面对肌钙蛋白升高最重要的是：尽快判断是急性心肌损伤使肌钙蛋白升高，还是慢性心肌损伤使肌钙蛋白升高，是缺血性还是非缺血性。如何提高肌钙蛋白诊断特异性？结合临床症状+动态观察肌钙蛋白浓度变化是“法宝”。与CK-MB不同，仅有极少的肌钙蛋白异常升高可能是真的“检测假阳性”，这是任何免疫反应都不可避免的，CK-MB免疫法也不例外！检验和临床专业要知道如何判断这种假阳性。
CK-MB何去何从？
目前CK-MB只有两个“可取之处”：一是判断MI发生时间（主要是几天前发作的MI），二是围术期再发心梗早期判断（出自2020 ESC NSTEACS指南）。[5]
我们知道每克心肌含有1.4mg CK-MB，5.2mg cTnI, 10.8mg cTnT，含量越高越容易提早检测出。因此，在普通敏感性肌钙蛋白时代，CK-MB在血中1.5h-4h就可检测出，24-36h就会恢复到基线水平。普通cTn要4-6h才会在血中检测出，且cTnI在血中存在7-10天（cTnT则存在10-14天）才能恢复正常，所以需要“心梗三项”帮忙弥补单独普通肌钙蛋白血中出现时间较晚，升高后血中半衰期较长的短板。
“ESC/ACVC生物标志物研究组”撰文中指出“尽管cTn较高，但仍很容易观察到cTn再次升高的意义”，而CK-MB对于诊断再梗死缺乏临床证据，否定了2020 ESC指南。我们认为这一条建议需要临床加以验证。并有如下担心：
1、围术期再发MI引起的肌钙蛋白升高，面对前次大面积MI引发肌钙蛋白从极高峰值处下降的“泥石流”能否体现；
2、有些患者并未连续监测以判断峰值及变化趋势；
3、有实验室针对超过检测上限的样本不进行稀释重测，只是报告＞XX（患者有可能几天内都是这种结果），临床无法观察到动态变化；
4、cTnT在几天内出现的“二峰”现象等。
我们是否能从容面对？
CK-MB在中国立即退休，我们准备好了吗？
从近10年来NSTEMI诊断队列研究结果来看，与hs-cTn相比，CK-MB的灵敏性、特异性、阴性排除值、阳性预测值均不及前者，从研究NSTEMI诊断的学术上讲，CK-MB已无价值。而在梗死诊断中CK-MB到底价值几何？国内外的临床数据都很少，仍需要数据支持。
另一个非常重要的问题就是我们的国情。我们各家医院使用的肌钙蛋白检测系统“五花八门”，检验质量和临床解读能力“参差不齐”。如使用的肌钙蛋白敏感性较差，又盲目取消CM-MB这一帮手确实有风险。还有，各家医院检验科能否时刻落实“高敏”，如极低值处（LoD-第99百分位值间）室内质控是否每天在做，并在控；设备日常保养措施是否能做到位；每家高敏肌钙蛋白检测系统cutoff值设定好没？是否男女分设？制定的是否科学？
最为重要的是，我们的临床医生面对不同的临床背景能否“游刃有余”地应用高敏肌钙蛋白等等。我们准备好了吗？
2020年ESC NSTEACS指南的发布意味着国际业内真正进入“高敏肌钙蛋白时代”，CK-MB退出历史舞台已是必然，只是考虑到中国实际情况，目前只能顺势而为。
目前，最紧迫的是：检验与临床都要加强学习与沟通！
【参考文献】 1. Jaffe, A.S., et al., ESC Study Group on Cardiac Biomarkers of the Association for Acute CardioVascular Care: A fond farewell at the retirement of CKMB. European heart journal, 2021. 2. Garg, P., et al., Cardiac biomarkers of acute coronary syndrome: from history to high-sensitivity cardiac troponin. Internal and emergency medicine, 2017. 12(2): p. 147-155. 3. Wu, A.H.B., et al., Clinical Laboratory Practice Recommendations for the Use of Cardiac Troponin in Acute Coronary Syndrome: Expert Opinion from the Academy of the American
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发表于 2021-2-7 22:43:52
