新冠中和抗体的研究现状、挑战和未来！

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近日，自厦门大学公共卫生学院夏宁邵教授团队的高级工程师郑清炳博士以通讯作者身份在华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版社出版的Antibody Therapeutics发表了一篇原文标题为“Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2:current understanding, challenge and perspective”的综述论文。本文系统概述了SARS-CoV-2特异性或交叉反应性中和抗体Nabs，并重点讨论了它们的结构研究、抗体功能及中和机制。同时，作者也总结了NAbs疗法所面临的挑战，例如抗体依赖增强症（ADE）和病毒逃逸突变等。



中和抗体在清除COVID-19患者体内的病毒中起着重要作用。近几个月来，报道了许多SARS-CoV-2的NAbs，这促进了基于NAbs的免疫疗法在治疗COVID-19中的应用。研究表明，COVID-19患者的NAbs滴度与靶向刺突糖蛋白（Spike glycoprotein）受体结合区域（RBD）的免疫球蛋白IgG的浓度密切相关，这表明刺突蛋白上的RBD可能包含主要的中和表位。针对目前已报道并且复合物结构已发布在Protein Data Bank上的靶向RBD的抗体，作者提出了有关这些NAbs如何特异性识别SARS-CoV-2的RBD或与其他型冠状病毒的交叉反应性的独特见解。

依据抗体所能结合的S三聚体的构象，作者将抗体分为四类（图1），分别是，分类一：只能靶向处于‘up’状态的RBD（如REGN10933，CB6，CV30等）；分类二：只能靶向处于‘up’状态且顺时针相邻的RBD同时处于‘up’状态的RBD（如CR3022，EY6A，VHH-72）；分类三：只能靶向处于‘down’状态的RBD（如Fab2-4，BD23等）；分类四：能同时靶向处于‘up’及‘down’状态的RBD（如S309，H11-H4，REGN10987等）。有意思的是，作者指出，这些归为相同类型的抗体具有某些相似的特征和中和机制，例如分类一的抗体大部分都具有相同的重链V基因家系（IGHV3-53），并且均通过阻断受体血管紧张素转化酶II（ACE2）与RBD的结合来中和病毒；分类二的抗体靶向高度保守的隐蔽表位，因此均能够交叉中和SARS-CoV和SARS-CoV-2；分类三的抗体则靶向含糖基表位，并且糖链对于抗体的结合起重要作用，抗体能够将RBD锁定在‘down’状态并使ACE2结合区域不可及。


图1. SARS-CoV-2 S三聚体的四类抗体结合模式

除了靶向RBD的NAbs外，也有针对非RBD的NAbs报导，例如靶向N末端区（NTD）的4A8，COV57，2-17等抗体及靶向S2区域的抗体。值得注意的是，靶向NTD的抗体不阻断ACE2与RBD的相互作用，而是通过某些未知的中和机制发挥其抗病毒作用。

NAbs由于其出色的中和效率和成熟的工业化生产程序，可作为针对COVID-19的有效的治疗方法。作者在文章中概述了新冠中和抗体在临床的研究和应用，例如CB6抗体在针对非人灵长类动物的给药中，表现出强大的体内病毒抑制作用；开头提到的再生元的鸡尾酒抗体REGN10987+REGN10933则具有中和所有已鉴定病毒突变体的能力。同时作者也列举了目前处在临床试验状态下的单克隆抗体（表1）。

最后，作者指出目前NAb治疗新冠病毒所面临的挑战，包括ADE引发的病毒感染加重以及作为单链RNA病毒，高突变率可能导致病毒感染性及对抗体抗性的增加。并提出优化动物模型，使用鸡尾酒疗法的策略来应对这些风险与挑战。


表1. 临床研究中的新冠中和抗体候选药物汇总

本文的第一作者黄洋现为夏宁邵教授团队的2020级博士研究生，主要从事生物信息学，结构生物学以及冷冻电镜结构解析方法学开发等研究。通讯作者郑清炳博士师从夏宁邵教授，于2013年在厦门大学获得理学博士学位，随后一直开展基于冷冻电镜的结构疫苗学研究，致力于高分辨率病毒及病毒复合物的结构解析，通过结构研究指导创新疫苗的设计及药物开发。近5年共发表学术论文30余篇，包括CNS子刊10篇，PNAS两篇，其中作为第一/共同第一作者在Nature Microbiology、Cell Host & Microbe、Nature Communications、Science Advances及PNAS等杂志发表研究论文6篇；申请发明专利6项、实用新型专利1项。主持国家自然科学基金青年项目1项，福建省自然科学基金项目1项，参与多项国家自然科学基金重大项目、重点项目等。

原文链接：https://academic.oup.com/abt/article/3/4/285/6053820 文章来源：华人抗体协会https://www.chineseantibody.org

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