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全球COVID-19感染人数超过5000万人；美国COVID-19感染人数超过1000万人！！！
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不仅仅是生物医学领域，整个国际社会中，最关心的课题都是针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗的研发。目前进入到临床试验阶段的疫苗已经达到了53个；而在临床前研究至少还有87个疫苗。我们一直对新冠疫苗的研发做着密切追踪，目前已经发表了300多篇新冠病毒方面的原创推文。本次更新为专门针对疫苗研发综述的第三版。因为数据在不断更新，故本推文仅限于在我们已经获得的信息基础上编辑、且进入到临床试验阶段的疫苗。
疫苗的研发过程
临床前实验：科学家将疫苗注射给小鼠或者猴子等动物，以查看其是否产生免疫应答。1期临床试验：科学家将疫苗应用于少数人（通常少于100人），以测试其安全性并确定能够激活足够免疫应答的剂量。2期临床试验：科学家将疫苗应用于具有人群代表性的数百人，以查看疫苗的作用及是否在不同人群有不同。进一步确定疫苗的安全性、有效性、接种计划和剂量大小等。3期临床试验：科学家招募成千上万的人，随机分为两组，应用疫苗或者接受安慰剂。然后通过比较以确定疫苗是否能够预防新冠病毒，及疫苗的安全性（尤其是罕见副作用）。组合临床试验：是为加速疫苗研发的一种手段。如1/2期临床试验，首次临床试验即对数百人进行测试。批准：各个国家/地区的监管机构审查试验结果，并决定是否批准该疫苗。在大流行期间，疫苗可能会在正式批准之前获得紧急使用授权。
Operation Warp Speed计划：美国政府通过“Operation Warp Speed”计划大力扶持疫苗研发计划，从而确保在2021年1月可以获得3亿剂安全有效COVID-19疫苗的目标。为此，美国卫生与公共服务部（HHS）评估各种在研发阶段的100多种疫苗中，选择了14种有前途的候选疫苗，然后再选择并大力资助其中最有可能成功、且最容易有足够产能的几个疫苗，集中所有力量共同努力，以求缩短疫苗研发周期。先后有美国强生、法国赛诺菲、美国默沙东、美国Moderna、英国阿斯利康和美国Novavax等六个公司的疫苗获得美国政府资助。
疫苗的分类
核酸疫苗（DNA疫苗或RNA疫苗）：将编码抗原蛋白质的DNA或mRNA制成疫苗，并递送至宿主细胞内表达抗原，进而诱导宿主对该抗原产生细胞免疫应答和体液免疫应答。病毒载体疫苗：使用病毒作为载体将新冠病毒传递到人体中并诱导免疫应答。蛋白疫苗：使用新冠病毒蛋白或者蛋白片段激发免疫应答的疫苗。病毒疫苗（减毒活疫苗或灭活疫苗）：使用减毒或者灭活病毒来激发免疫应答的疫苗。
批准或者有限使用批准疫苗（五个）
1，中国CanSina（康希诺）生物公司与军事医学科学院陈薇院士共同研发的人腺病毒载体疫苗Ad5-nCov。6月25日，中国军方批准该疫苗为“特殊需要药剂”，为期一年。
主要时间点：
临床试验结果：2020年5月22日，Lancet杂志发表Ad5-nCov的1期临床试验研究结果。是第一个公开发表的COVID-19疫苗临床试验研究结果，令人鼓舞。7月20日，Lancet杂志发表Ad5-nCov的2期临床试验研究结果。两个剂量组采用GMT方法检测的中和抗体分别为19.5和18.3；并且诱导出T细胞免疫应答。无严重不良事件（SAE）发生。3期临床试验：Ad5-nCov的3期临床试验一波三折，分别传出过要在加拿大，沙特、巴基斯坦等进行3期临床试验。最后确定的消息是：当地时间11月6日，Ad5-nCov的3期临床试验第一组在墨西哥完成入组并接种疫苗。该研究于10月份获得墨西哥药检机构的批准，计划募集月15,000名受试者。其他关键时间点：3月16日，首个受试者注射疫苗。是最早开展临床试验的疫苗之一。
2期未公开的数据表明，该疫苗产生了强烈的免疫反应。（NCT04341389）7月11日，CanSino宣布，正在与俄罗斯，巴西，智利和沙特阿拉伯联系进行3期临床试验。不过，人群中有一部分人可能已经产生了针对人腺病毒载体的中和抗体，从而可能降低疫苗的效果。【柳叶刀】第一篇新冠疫苗试验结果发表，中国造【Lancet】三个最重要的新冠疫苗试验结果同时发表，你争我赶四国争雄
2，俄罗斯Gamaleya研究所的GamCovid-Vac Lyo 病毒载体疫苗。
8月11日，俄罗斯总统普京宣布，俄罗斯在世界上第一个批准了COVID-19 疫苗，腺病毒载体疫苗Gam-Covid-Vac Lyo，并表示这种疫苗”非常有效，能形成稳定的免疫力”。该疫苗被命名为“人造卫星5号（Sputnik V），也是世界上第一颗人造卫星的名字，由苏联于1957年发射成功。但仅仅10天之后，俄罗斯于8月20日撤回了这一声明，称批准是“有条件的注册证明，conditional registration certificate”。
主要时间点：6月份开始1期临床试验，并于9月4日公布了1/2期临床试验结果。3期临床试验：10月17日，在印度启动了2/3期临床试验。11月11日，俄罗斯宣布，根据3期临床试验结果，GamCovid-Vac Lyo 病毒载体疫苗有效率达92%。这是世界上第一个获得批准的COVID-19疫苗。俄罗斯在世界上第一个批准了COVID-19 疫苗。商品名Sputnik V（人造卫星5号） - 也是世界第一颗人造卫星的名字
3，俄罗斯生物研究中心Vector研究所的EpiVacCorona蛋白疫苗10月14日，俄罗斯总统普京宣布批准EpiVacCorona蛋白疫苗临床使用，同之前的疫苗腺病毒载体疫苗Gam-Covid-Vac Lyo一样。
主要时间点：8月26日，注册了1/2期临床试验；
三期临床试验：未有消息。
4，中国国有的Sinopharm（国药集团）与武汉生物制品研究所有限责任公司研发的灭活病毒疫苗。9月14日，阿联酋授予武汉生物制品研究所的灭活病毒疫苗以“紧急使用授权”，用于医护人员。
主要时间点：2020年7月，在阿联酋启动了3期临床试验，该国卫生部长是第一位注射疫苗的志愿者。预计入组1.5万人。除目前已有的疫苗之外，国药集团还在研发另外一种疫苗，计划年生产能力达十亿剂。
5，中国私营的Sinovac Biotech（科兴）研发的CoronaVac灭活病毒疫苗。
2020年7月，路透社报告，中国紧急批准了CoronaVac的有限途径使用授权。2020年10月，嘉兴政府宣布，正在向高风险工作人员提供CoronaVac疫苗，包括医务人员，港口检查员和公共服务人员。
主要时间点：2020年6月宣布，对743名志愿者的1/2期临床未发现严重不良反应，并产生免疫应答。2020年7月，在巴西启动3期临床试验，随后在印度尼西亚和土耳其进行了其他试验。11月9日，巴西政府宣布，由于CoronaVac疫苗的发生了严重不良事件，巴西已经于10月份暂停了该疫苗临床试验。但是细节模糊不清。鉴于巴西总统和卫生部长一直就疫情进行激烈的争论，所以华尔街日报怀疑政治参与其中；并且目前多数信息认为，出现的严重不良事件与疫苗接种无关。11月11日，巴西宣布恢复临床试验。
科兴疫苗的年生产能力为1亿剂。科兴的新冠疫苗在巴西发生了什么？
3期临床试验（12个）
除了上述5个已经获得批准或者有条件批准的疫苗，仍正在进行临床试验之前，还有其他7个疫苗正在进行3期临床试验。
6，美国Moderna公司的mRNA-1273RNA疫苗（纳入“Warp Speed”计划）。7月27日正式启动3期临床试验。
主要时间点：
动物实验结果：6月11日，国立过敏与传染病研究所（NIAID）在bioRxiv上传了mRNA-1273的小鼠实验数据，显示安全有效。7月28日在NEJM发表mRNA-1273在恒河猴中的临床前数据；攻毒实验显示，肺泡灌洗液和鼻拭子中均未检出病毒。临床试验结果：5月17日，通过新闻公布1期临床试验结果；7月14日在新英格兰医学杂志（NEJM）正式发表了1期临床试验结果，显示所有受试者均出现高滴度的中和抗体，高剂量组（100ug，3期临床使用剂量）诱导产生的中和抗体PRNT是康复者血浆的4倍，约1000；同时诱导出T细胞免疫，以Th1免疫应答为主。无严重不良事件（SAE）发生。其他关键时间点：3月16日，第一位志愿者注射试验用冠状病毒疫苗，是第一个进行临床试验的疫苗。4月15日，获得美国政府4.83亿美元资助；
5月12日，mRNA-1273 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准其针对新型冠状病毒的快速通道（Fast Track）。5月24日，再次获得美国政府4.72亿美元资助（累计9.55亿美元）；7月18日，完成2期临床试验招募；7月27日，启动3期临床试验。8月11日，与美国政府达成协议，美国政府支付15亿美元，获取1亿剂；此后，与加拿大、日本和卡塔尔等达成类似协议。10月份，宣布已经完成研究所需3万例招募，包括7,000名65岁以上老年人。2020年底之前，可能递交紧急使用授权申请。2021年年初，上市应用于临床。年生产能力约5-10亿剂。【NEJM】美国最早启动的新冠疫苗使所有受试者都产生抗体动物实验显示安全有效，美国新冠疫苗将于7月份开始最关键的3期临床试验新冠病毒疫苗实验今天正式开始，Jennifer成为第一位受试者最大希望，欧美最快的两个3期新冠mRNA疫苗临床试验同一天启动
7，德国BioNTech与美国辉瑞（Pfizer）及中国复星医药（Fosun Pharma）合作共同开发mRNA疫苗 BNT162b2以30ug剂量（2次注射）。7月27日启动2/3期临床试验，招募3万名受试者。9月12日，宣布临床试验扩大到4.3万名受试者。10月份，获得对12岁以下儿童进行试验的许可，是美国的首次试验。
主要时间点：临床试验结果：7月1日，辉瑞公司在medRxiv上传了该公司开发的COVID-19 mRNA疫苗BNT162b的1期和部分2期临床试验积极结果，这个发表的研究是第一个公开发表的基于mRNA疫苗技术的临床试验。显示30ug两次注射BNT162b诱发的中和抗体高于新冠康复者（康复者的2.8倍）。无严重不良事件。7月20日，BNT162b mRNA疫苗由BioNTech将辉瑞诱导的T细胞应答的文章上传到了medRxiv，该疫苗可诱导T细胞应答。其他关键时间点：5月，启动1/2期临床试验。7月13日，美国FDA授予BNT162b1和BNT162b2快速通道。7月22日，获得美国政府19.5亿美元订单，以确保供应美国1亿剂疫苗（Warp Speed）。同时，与日本达成1.2亿剂的协议，与欧盟达成2亿剂的协议。11月8日，中期分析显示，有效率达90%。11月底，计划在此之前递交紧急使用授权申请。2020年底之前供应1亿剂，2021年底之前供应13亿剂。困难：冷链运输。因为该疫苗需要在-80度的情况下保存和运输；故目前正在设计能够在运输疫苗时保存低温的盒子。另据“未验证的消息”，青岛澳柯玛可以生产这种冰柜。先自豪一下。【快讯】辉瑞新冠疫苗获快速通道，美国全球抢疫苗有多凶猛？辉瑞mRNA疫苗直接进入到2期，弯道超车率先发表临床试验论文【快讯】辉瑞新冠疫苗效果远超预期！已经递交紧急使用授权的申请。
8，美国强生公司的COVID-19的26型腺病毒载体疫苗Ad26.COV2-S。9月23日，启动3期临床试验，将招募6万受试者。
主要时间点2020年2月11日，美国强生公司的COVID-19病毒载体疫苗首先获得4.56亿美元的资助。7月25日启动1/2期临床试验。7月30日，报告恒河猴试验结果，攻毒试验中5/6完全阻止；8月份，与美国政府达成协议，如果获得批准，联邦将支付10亿美元购买1亿剂。10月8日，与欧盟达成类似协议，欧盟将购买200万剂。10月12日，因为出现严重不良事件，暂停试验；10月23日恢复临床试验，有望在年底前取得结果。但本编辑一位专门从事病毒研究的朋友，则不觉得强生的疫苗会有好的疗效。年生产能力10亿剂。
9，英国AstraZeneca（阿斯利康）和牛津大学研发的腺病毒载体疫苗AZD1222（之前称为ChAdOx1 nCoV-19）（纳入“Warp Speed”计划）。8月18日注册3期临床试验，在英国进行2/3期临床试验（NCT04400838），在巴西和南非进行3期临床试验。5月20日，AZD1222疫苗获得美国12亿美元资助协议约定将为美国提供至少3亿剂疫苗。7月20日公布1/2期临床试验结果，PRNT法显示所有受试者均产生中和抗体，约200；诱导出比mRNA疫苗更高的T细胞免疫；无严重不良事件（SAE）发生。2020年8月，与欧盟达成协议，将向欧盟供应4亿剂。9月6日，因为一例患者出现急性横贯性脊髓炎，暂停临床试验。一周内除美国之外的其他国家回复临床试验。10月21日，巴西的媒体报道，该受试者死于COVID-19，但阿斯利康为给予回复。10月23日，美国FDA批准恢复临床试验。11月5日，阿斯利康首席执行官表示，12月底将获得试验结果。生产能力：年生产能力20亿剂。尽管阿斯利康使用的腺病毒载体为非人类载体，在一定程度上避免了可能的载体中和抗体，但其动物实验结果不理想。可能需要添加增强剂。
10，美国马里兰州Novavax研发的蛋白疫苗NVX-CoV-2373（纳入“Warp Speed”计划）。2020年9月，率先在英国开展3期临床试验，计划招募1.5万受试者。11月底，将在美国启动受试者更多的3期临床试验。
主要时间点临床试验8月6日，将MVX-CoV2373疫苗1期临床试验结果上传到了medRxiv上。康复者血清IC100为983，5ug疫苗+50ug佐剂可诱导中位中和IC100为3906，25ug则为3305。为目前产生中和抗体最高的疫苗；看诱导出CD4+Th1细胞免疫应答，似乎较弱。无严重不良事件。其他重要事件2020年5月份，该疫苗开始研发，流行病预防和创新联盟对该疫苗投资了3.84亿美元；2020年7月份，美国政府更是拨款16亿美元以支持该疫苗的临床试验和研发。如果试验显示有效，Novavax公司有望在2021年第一季度之前给美国支付1亿剂疫苗。2020年8月6日，1期临床试验上传到medRxiv。9月，与主要疫苗生产商印度血清研究所合作，从而使得其年生产能力达到20亿剂。11月4日，宣布与澳大利亚达成协议，将交付4000万剂疫苗。
优势：生产速度快，诱导出的中和抗体最强。但T细胞免疫应答弱。首款纳米颗粒蛋白疫苗对新冠病毒产生迄今最强抗体免疫应答，美国拨款16亿美元提供支持
11,加拿大的Medicago公司，使用一种烟草生产疫苗。11月12日，启动2/3期临床试验。主要时间点：7月份，推出一种以植物细胞生产病毒蛋白壳结构的疫苗，并启动1期临床试验；使用葛兰素史克的佐剂。10月23日，宣布与加拿大政府达成协议，将提供7600万剂疫苗。
12，
印度Bharat Biotech与印度医学研究委员会和美国国家病毒性研究所合作，研发的病毒疫苗Covaxin疫苗，这是一种灭活狂犬病疫苗，经改造后携带新冠病毒蛋白。10月23日，启动3期临床试验。2020年7月开始1/2期临床试验。8月15日投入使用。有印度医学研究理事会预计，但引发其他科学家的质疑。
纳入到“Warp Speed”计划的其他疫苗
4月10日，法国赛诺菲于2017年收购的Protein科学公司重组新冠病毒蛋白疫苗获得3亿美元资助；4月15日，美国默沙东公司的病毒载体疫苗rVSVΔG-CoV2疫苗获得3.8亿美元资助。
Hanson解读：1，目前已有俄罗斯的2个疫苗和中国的3个疫苗共5个疫苗获得批准或者有条件下批准/紧急使用授权。2，目前有中国、俄罗斯、美国、英国、德国、加拿大和印度的共12个疫苗正在进行3期临床试验。已经公布的结果给了人们更多信心，美国辉瑞和德国BioNTech联合研发的疫苗有效率达90%；俄罗斯刚刚公布的疫苗有效率达92%。预防COVID-19的有效率远远超过预期。3，可以期待美国在2020年底之前批准1-2个新冠病毒疫苗的紧急使用授权，最早可能会是11月底由美国辉瑞和德国BioNTech研发的mRNA疫苗。4，根据已经正式发表的研究论文，单就中和抗体来说，美国马里兰州Novavax研发的蛋白疫苗NVX-CoV-2373产生了迄今最强的中和抗体，但可能诱导T细胞免疫应答较弱；其次为mRNA疫苗（美国Moderna公司的RNA疫苗mRNA-1273，高于德国BioNTech与美国辉瑞（Pfizer）合作开发的BNT162b2）；再次是腺病毒疫苗（英国AstraZeneca和牛津大学研发的腺病毒载体疫苗AZD1222）；最后是DNA疫苗（美国Inovio的DNA疫苗INO-4800），但理论上似乎该疫苗似乎能够诱发出更高的T细胞免疫应答，从而可能获得更加的免疫时间。
（目前进入到3期临床试验的疫苗）一览表说明：用绿色加亮的标示被美国政府纳入到Warp Speed并得到资助的项目；双下划线标示获得美国FDA快速通道。
资料来源：https://www.nytimes.com/
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发表于 2020-11-17 22:34:37
