巧解COVID-19药物临床试验难题，试试这把锋利的“瑞士军刀...

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巧解COVID-19药物临床试验难题，试试这把锋利的“瑞士军刀”

面对百年不遇的疫情，COVID-19药物临床试验难度前所未有，实干、苦干之外，还需巧干，如何借助适用的临床试验方法，破解临床试验难题？
在第一波COVID-19疫情中，通过临床试验寻找安全、有效的治疗药物，难度极大。疫情催人急，各界的期盼，医药行业的担当，优化临床试验的效率，成为现实和紧迫的问题。

在近日举行国际药品监管机构联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities，ICMRA）COVID-19药品研发研讨会上，参会的多家药品监管机构一致认为，对于用于COVID-19药品的审批，被视为临床试验金标准的随机对照试验（RCT），必不可少。高质量的证据，不只是监管机构是否批准的依据，最终是指导具体医学实践的手段。产生高质量的临床证据，必须通过一系列临床试验，但传统的临床试验，成本越来越昂贵，实际运作也极具挑战性。标准不降，临床试验难度加大，如何选好、用好临床试验工具，巧解燃眉之急？

用这把锋利的“瑞士军刀”，巧解临床试验难题

危中见机，传统临床试验面临重重困难之时，凸显出“主方案“（master protocol）临床试验的价值。

与传统临床试验多采用“一对一“（一种干预方法针对一种适应症）不同，所谓“主方案”临床试验，就是通过“一对多”的临床试验策略，共享同一主方案试验中的不同临床试验受试者之间的数据，用于分析，获得在传统临床试验中，需要多个不同临床研究才能得到的临床试验结局，实现减少临床试验参与者人数、提高效率的效果。

图片来源：参考资料[3]

使用主方案临床试验筛选安全、有效的COVID-19治疗药物，确定针对COVID-19的安全、有效的疗法，提高临床试验效率，加快药物研发。疫情终将过去，但凭借显现出来的优势，主方案临床试验会坐稳标准药物开发工具的位置。不妨把 “主方案”临床试验比作用起来顺手的多功能“瑞士军刀”，但万变不离其宗，衡量的标准只有一个——稳健可靠的证据（robustness of evidence）。

毋庸置疑，主协议临床试验是现成的顺手工具。采用这种方法，可以向药品监管机构和临床医生提供关键信息，帮助监管机构深入了解短期内来自于多项小型、非对照研究的大量数据。

共享数据，提高效率

面对百年不遇的大流行，大家都迫切期望能够尽快分享信息。医疗系统承压，时间紧迫，受试者群体分散，治疗方法很难规范。在百年不遇的疫情背景下，判断治疗药物是否有效，难免会出现样本小，如果判断仓促，难免会留下隐患。

在疫情肆虐、需求迫切的情况下开展临床试验，可能会有意无意地具有暗示性。最坏的情况是，有时甚至会导致失当，使得大家要么过于迅速地放弃可能有用的疗法，要么在没有充分证明安全性和确切疗效的情况下，匆忙鼓励采用某些治疗药物。

迄今为止，只有氯喹和羟氯喹获得FDA颁布的紧急使用授权（EUA），用于治疗COVID-19。氯喹和羟氯喹的紧急使用授权是依据有限的体外和并不确定的既往临床数据做出。对氯喹与羟氯喹的紧急使用授权，使得专业人士担心有可能会阻碍患者进行可能更为有效的疗法试验，担心药物毒性可能对患者造成伤害。这些担心，凸显出对主协议试验产生的受控数据进行系统分析的迫切性。


面临重重难题，旧有的方法难以走通，没必要一条路走到黑，不妨“脑洞大开”，合理“发散”（disruptive thinking），另辟蹊径。借鉴共享经济的思路，如果临床试验数据，尤其是对照试验数据，甚至不同临床试验的主要终点，也能够共享，“一物多用”，用于多项临床试验。既能用好临床资源，又能提高临床试验效率，一步妙棋，盘活全局。这样的妙招，药品监管机构、医药行业岂能无动于衷？

图片来源：参考资料[6]

曾出任FDA负责反恐事务的助理局长的Luciana Borio医生在接受专业媒体受访时表示，（医药行业）这次所面临的危机，为主方案临床试验方法用于开发传染病治疗药物创造了重要机会。

尽管面临应对COVID-19大流行的紧迫性，但相关的临床试验存在不必要重复，这也是医药行业长期存在的问题。一些癌症用药的临床试验，被视为运用主协议试验方法的范例，但由于长期形成的思维定势，习惯于运行和对照单个临床试验的医药行业，并未广泛采用主协议试验方法。

Luciana Borio医生认为，如果能在美国甚至全球制定共同方案，就能够加速知识积累，获取通过传统临床试验难以掌握的知识。通过共享对照臂，持续获取知识，提高临床开发效率。

多项COVID-19药物试验试水“主方案”

目前，至少有5项检测转变用途药物的安全性、有效性的“主方案”临床试验，正在紧锣密鼓进行中。这5项试验，采用了自适应/平台试验设计，这意味着可以在中期分析中可以“上客”或“下客”。这些试验中，有4项是属于改变药物用途（老药新用），包括在牛津大学的RECOVERY试验，WHO的SOLIDARITY试验，REMAP-CAP（社区感染新冠肺炎的随机化、嵌入式、多因素适应性平台试验）研究，以及在澳洲开展的ASCOT试验。

第5项是美国国立卫生研究院（NIH）主持的ACTT试验（Adaptive COVID-19 Treatment Trial， COVID-19疗法适应性试验），评估吉利德科学公司的抗病毒药物瑞德西韦。4月10日，礼来公司宣布，该研究将增加一条使用巴瑞克替尼（baricitinib，英文商品名Olumiant）的对照臂。巴瑞克替尼属于JAK1/JAK2抑制剂，之前获批用于治疗类风湿性关节炎。

▲表1. 正在进行的部分COVID-19药物主协议试验（数据来源：参考资料[6]，药明康德内容团队制图）

除了上述治疗药物之外，还有一项COVID-19疫苗的主协议试验。接下来，这种方法应该会用到更多新药临床试验中。这些大规模试验，同时根据单个研究方案与一组终点，评估多项疗法对患者群体的影响。

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。

参考材料：
[1] 药明康德内容团队. COVID-19药物临床试验：对照组、随机化不可少. Apr 13, 2020. Retrieved Apr 13, 2020 from https://new.qq.com/omn/20200413/20200413A03ZCF00.html
[2] Thomas Sudhop, Nikolai ConstantinBrun, Claudia Riedel, et al. Master protocols in clinical trials: a universal Swiss Army knife? 20(6), Jun, 2019, e336-e342. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30271-2
[3] Woodcock J, LaVange LM. Master Protocols to Study Multiple Therapies, Multiple Diseases, or Both. N Engl J Med. 2017 Jul 6; 377(1):62-70. doi: 10.1056/NEJMra1510062.
[4] Andrew Dunn. FDA's Woodcock: 'The clinical trial system is broken'. Nov 20, 2018. Retrieved Nov 30, 2019 from https://www.biopharmadive.com/ne ... m-is-broken/542698/
[5] Marcus Felson, Joe L. Spaeth. Community Structure and Collaborative Consumption: A Routine Activity Approach. American Behavioral Scientist. 21（4）: 614-624. Mar 1, 1978. https://doi.org/10.1177/000276427802100411
[6] LAUREN MARTZ. Master protocols emerge as a critical clinical tool against COVID-19. Apr 11, 2020. Retrieved Apr 12, 2020 from https://www.biocentury.com/artic ... for-our-daily-email