从猫转向狗，研究表明流浪狗可能是SARS-CoV-2大流行的起源

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自从SARS-CoV-2爆发以来，科学家们一直在努力寻找病毒的起源物种，以了解新冠病毒是如何首先从动物宿主跃迁到人类的，从而导致当前的大流行，并且感染了全世界超过一百万人。

科学家一直在寻找蝙蝠的中间动物宿主，已知它们会携带许多冠状病毒，并且首次将SARS-CoV-2引入人类。

科学家研究了许多动物，从蛇开始，最近是穿山甲，都被认为是可能的中间体，但是从它们中分离出的病毒与SARS-CoV-2的差异太大，这表明这种病毒共同的祖先在很久以前就已经在这些动物上生活了。

现在，渥太华大学生物学教授夏旭华（Xuhua Xia）在不同物种之间追踪冠状病毒特征，他提出流浪狗（特别是腊肠狗）可能是当前SARS-CoV-2大流行的起源。

夏说：“我们的观察结果为SARS-CoV-2的起源和最初传播提供了新的假设。SARS-CoV-2的祖先及其最近的亲属蝙蝠冠状病毒感染了犬科动物的肠道，很可能导致该病毒在犬科动物中快速进化并跳入人类。”研究结果发表在《分子生物学与进化 》杂志的高级访问在线版中。

夏长期研究了不同宿主中病毒的分子特征。当病毒入侵宿主时，它们的基因组通常会因其基因组内的变化，从而适应遭受攻击和逃避宿主免疫系统的困扰。

人类和哺乳动物具有一种关键的抗病毒前哨蛋白ZAP，它可以通过阻止病毒在宿主中繁殖，并降解其基因组来阻止病毒在其之间上传播。病毒靶标是在其RNA基因组中的一对化学物质，称为CpG二核苷酸。CpG二核苷酸充当人的免疫系统用来寻找和消灭病毒的路标。ZAP在人的肺部巡逻，并在免疫系统首先引发其攻击的骨髓和淋巴结中大量产生。

但事实证明，病毒可以反击。像SARS-CoV这样的单链冠状病毒可以通过减少这些CpG路标来避免ZAP，从而使ZAP无能为力。对另一种RNA病毒HIV的类似检查表明，它也利用这种进化技巧来响应人类抗病毒防御而失去CpG。这意味着病毒基因组上剩余的CpG二核苷酸可能对该病毒具有重要的功能，并且可以作为修饰目标以减弱疫苗开发中的毒力。

夏说：“我们认为减少病毒病原体中CpG的量会增加对公共卫生的威胁，而增加CpG量会减少此类病毒病原体的威胁。” CpG含量增加的病毒将更容易被宿主免疫系统靶向攻击，并导致毒力降低，这类似于天然疫苗。”

为了进行这项研究，他们检查了迄今为止存放在GenBank中的所有1252个全长β-冠状病毒基因组。夏发现，SARS-CoV-2与其最密切相关的亲属蝙蝠冠状病毒（BatCoV RaTG13）在其冠状病毒近亲中的CpG含量最低。

最显着的模式是导致BatCoV RaTG13的谱系中病毒基因组CpG发生了急剧的下降，据报道，该基因是2013年从云南省的一个蝙蝠（Rhinolophus affinis）中取样的，但在武汉病毒研究所之后才测序。这个蝙蝠冠状病毒基因组是SARS-CoV-2的最亲近的亲缘关系，共有96％的序列相似性。

夏说：“在这种情况下，不幸的是，2013年未对BatCoV RaTG13进行测序，这造成了两个重要的影响，CpG的下降可能已经成为一个警告。”“首先，该病毒可能在具有高ZAP表达的组织中进化，这有利于低CpG的病毒基因组。其次，更重要的是，该病毒的存活表明它已成功规避了ZAP介导的抗病毒防御。换句话说，该病毒已经对人类变得隐秘和危险。”

夏用他的CpG工具重新检查了MERS的骆驼起源，发现感染骆驼消化系统的那些病毒的基因组CpG也比感染骆驼呼吸系统的病毒低。

当他检查犬类的数据时，他发现只有来自冠状病毒的基因组CpG值与在SARS-CoV-2和BatCoV RaTG13中观察到的基因组CpG值相似。第二，像骆驼一样，犬科动物的冠状病毒感染其消化系统的CpG低于感染其呼吸系统的冠状病毒（犬呼吸道冠状病毒或属于BetaCoV的CRCoV）。

此外，SARS-CoV-2进入细胞的已知细胞受体是ACE2（血管紧张素I转换酶2）。ACE2是在人的消化系统中制成的，在小肠和十二指肠中含量最高，而在肺中的表达相对较低。这表明哺乳动物的消化系统可能是被冠状病毒感染的主要靶标。

“这与以下解释一致：SARS-CoV-2的低CpG是由SARS-CoV-2的祖先在哺乳动物消化系统中进化而来，最近的报道进一步证实了这一解释，即高比例的COVID-19患者还患有消化系统不适。”“实际上，有48.5％的人以消化系统症状为主要症状。”

SARS-CoV-2可能在哺乳动物的消化道中进化。

人类是夏观察到的唯一其他产生低冠状病毒CpG值冠状病毒基因组的宿主物种。在对美国前12名COVID-19患者的综合研究中，一名患者报告腹泻为发烧和咳嗽是最初的症状，并且每10名患者中有7名粪便样本检测出SARS-CoV-2阳性，其中3名腹泻患者。

经常观察到犬科动物不仅在交配期间还会在其他情况下舔其肛门和生殖器区域。这种行为将有利于病毒从消化系统向呼吸系统的传播以及胃肠道病原体与呼吸道和肺部病原体之间的互换。

“在这种情况下，很重要的一点是，从粪便拭子中分离了蝙蝠冠状病毒（BatCoV RaTG13），该基因已在GenBank（MN996532）的基因组序列中得到了证实。这些观察结果与SARS-CoV-2具有在哺乳动物的肠道或与肠道相关的组织中进化。”

夏的研究的另一个发现涉及最近从穿山甲中分离出来的病毒。最近从穿山甲中分离并测序了9个SARS-CoV-2-like基因组，并将其保存在GISAID数据库（gisaid.org）中。“具有最高序列覆盖率的人（GISAID ID：EPI_ISL_410721）的ICpG值为0.3929，接近可用SARS-CoV-2基因组中观察到的CpG值的极低端。因此，SARS-CoV-2，BatCoV RaTG13和穿山甲中的那些可能具有低CpG的共同祖先，或者会逐渐进化出低CpG值。”

根据他的研究结果，夏提出了一种情景，其中冠状病毒首先从蝙蝠传播到吃蝙蝠肉的流浪狗。接下来，犬科动物肠道病毒RNA 基因组中对CpG的强烈选择导致病毒快速进化，导致基因组CpG降低。最后，减少的病毒基因组CpG使病毒逃避了人类ZAP介导的免疫反应，并成为一种严重的人类病原体。

“尽管SARS-CoV-2的特定来源在当前的世界卫生危机中至关重要，但这项研究更广泛地表明，可以通过考虑宿主防御系统与病毒基因组（包括选择性）的相互作用来揭示病毒进化的重要证据。宿主组织对病毒基因组组成施加的压力”，夏说。

文章来源：
https://academic.oup.com/mbe/article/doi/10.1093/molbev/msaa094/5819559