Nature：饶子和院士等团队率先在国际上成功解析新型冠状...

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Nature：饶子和院士等团队率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点

4月9日，经《自然》杂志邀请投稿，由上海科技大学饶子和/杨海涛团队与研究合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构，并综合利用3种不同的药物发现策略，找到针对新冠病毒的潜在药物。

虽然过去30年间至少出现了30种新发传染病（如SARS、 MERS等），如何能在疫情期间迅速找到具有临床潜力的药物仍然是一个重大挑战。

为解决这一难题，攻关“联盟”首先瞄准了“老药”，即成药、临床试验药物以及天然产物；同时开展了从头设计、计算机虚拟筛选和高通量筛选3种不同的研究策略，三管齐下。
COVID-19病毒Mpro与N3复合物的晶体结构

b.新冠病毒主蛋白酶-抑制剂N3的复合物结构;
c.冠状病毒主蛋白酶的底物结合口袋是一个保守药物设计靶点

截至4月8日，全球累计确诊新冠肺炎约150万人，死亡人数超过8.7万人，已覆盖全球200多个国家和地区。目前没有针对性的治疗方法，有效的治疗选择仍然非常有限。

为了快速发现用于临床的先导化合物，研究者启动了一个联合结构辅助药物设计、虚拟药物筛选和高通量筛选的项目，以识别针对COVID-19病毒主蛋白酶(Mpro)的新药先导物。Mpro是一种关键的CoV酶，在介导病毒复制和转录中起着关键作用，是该病毒具有吸引力的药物靶点。

在此，通过计算机辅助药物设计鉴定了一种基于机理的抑制剂N3，并随后确定了COVID-19病毒Mpro的晶体结构。接下来，通过结合基于结构的虚拟和高通量筛选，通过分析超过10,000种化合物，包括已批准的药物、临床试验中的候选药物，以及作为Mpro抑制剂的其他药理活性化合物。其中包括双硫仑（disulfiram）、卡莫氟（carmofur）、依布硒（ebselen）、紫草素（shikonin）、Tideglusib和PX-12等这些化合物抑制Mpro IC50值从0.67到21.4μM。

药物可抑制COVID-19病毒Mpro的活性

后续的抗新冠病毒实验显示，依布硒和N3均能在细胞水平显著抑制新冠病毒的复制。值得一提的是，依布硒已用于治疗听力障碍等多种疾病的临床试验（完成临床二期），并具有很好的安全性表现。

抗COVID-19病毒的抗病毒活性

结果证明这种筛选策略的有效性，它可以导致快速发现具有临床潜力的药物先导物，以应对没有特定药物或疫苗可用的新传染病。