大揭秘：COVID-19细胞因子风暴诱因

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细胞因子风暴是机体免疫系统紊乱情况下，过度的细胞因子释放，导致机体免疫应答亢进，产生免疫病理。许多感染和自身免疫病中细胞因子风暴都可能作为严重的并发症，此次新冠病毒致死的重要原因之一也是细胞因子释放。临床病例显示，COVID-19重症患者往往表现典型的细胞因子释放综合征，过高的免疫应答，促炎因子高表达，但同时又伴随免疫功能失调，T细胞耗竭、血管渗漏等。具体的分子机制还鲜有报道，对于细胞因子风暴的成因值得深入探究。

近日，韩国科学技术院的一项研究为细胞因子风暴的成因提供了新的角度，研究发表在国际期刊Science Immunology，题为“Immunophenotyping of COVID-19 and influenza highlights the role of type I interferons in development of severe COVID-19 ”。

标题

研究者从健康人、COVID-19不同症状患者及流感重症患者中收集外周血单个核细胞(PBMC)，利用单细胞RNA测序技术对不同患者细胞进行了系统性分析。根据标记基因聚类划分，最终鉴定了11类主要的免疫细胞类群。研究者将患者与正常人免疫细胞分布进行了比较，在流感和COVID-19重症患者中PBMC细胞类群都发生了明显的改变，COVID-19中经典单核细胞比例显著提高，而其他细胞相应减少。

COVID-19和流感免疫细胞类群

接着研究者比较了不同感染的影响，结果发现PBMC能够按疾病分组聚类，也就是在COVID-19病症特异性基因在各类免疫细胞中普遍改变，暗示可能由共同调节分子影响。尽管COVID-19与流感有很大差异，但是在单核细胞和DC细胞中有相似的转录标志基因，说明两种疾病在天然免疫应答水平有相同的信号通路。研究者基于转录组数据具体探究相关的信号通路，发现NFKB、IRF、CXCR在COVID-19不同病症特异性高表达，TNF、TGF等分子在流感和新冠肺炎中普遍高表达，因此在COVID-19中炎症相关分子有明显的激活。进一步根据细胞类型细致分析，发现CD8+ T细胞、NK细胞中NFKB1/2、JUN、TNF改变，而在单核、DC细胞中IL1B、NFKBID、OSM分子表达量变化。

COVID-19基因富集分析

由于CD8+ T细胞在病毒感染中的重要性，研究者重点关注了该细胞转录特征，首先分为效应记忆细胞和非效应记忆T细胞，其中1类细胞在流感中富集，而3类在COVID-19中富集，同时鉴定出其中上调的免疫应答分子。通过蛋白质互作和富集分析发现COVID-19中3类T细胞亚群TNF、IL-1信号通路高度活化。

CD8+T细胞亚群

接着研究者又分析了单核细胞的转录谱，与之前类似，TNF、IL-1在COVID-19中特异性上调，进一步将特异性基因分为亚类，富集分析发现COVID-19中主要是TNF/IL-1信号通路，而流感中则是I型干扰素通路激活，但在重症COVID-19中I型干扰素通路也起到了重要作用。为进一步分析干扰素信号通路的作用，研究者将轻症和重症COVID-19比较，结果表明多个干扰素刺激基因上调，TNF和IFN通路均有明显富集，血浆中IL-6、IL-18等炎性因子高表达。通过轨迹分析进一步证实了在重症患者中两条信号通路都活化，同时研究者分析了一个不响应IFN只与TNF有关的基因，通过表达模式推测IFN能够通过破坏TNF介导的免疫耐受负调节，增强TNF/NFKB通路，促进免疫反应高度活化。

单核细胞富集信号通路

为了证实研究中得到的结论，研究者利用RNA测序分析了COVID-19死亡患者肺部组织转录特征，结果证实了IFN和TNF通路活化的猜想。

肺部组织细胞及分子分析

该研究首次利用单细胞RNA测序技术系统性研究COVID-19重症患者免疫病理学，并通过转录特征和关键基因富集分析揭示了IFN和TNF在细胞因子风暴中的作用，揭示了干扰素通路在促进炎症发展中的重要作用，为细胞因子释放综合征的临床治疗提供了指导意义。

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