来源：病理柳叶刀
20世纪初，一位叫阿尔茨海默的德国科学家定义并报告了第一例AD，并且在这位患者死后进行脑切片观察，发现了淀粉样斑块沉积和过度磷酸化tau蛋白形成的神经元纤维缠结。
百余年后，时至今日，β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白仍然被认为是AD最主要的2大病理主征，是推动AD瀑布级联病理生理改变的关键环节，相关生物标志物被纳入诊断框架。
目前全球约有5000万人口受到痴呆的影响，预计到2050年这一数字将会增长到1.3亿。痴呆是最重要的致死和致残原因，全球每年因为痴呆将耗费1万亿美元。阿尔茨海默病是造成痴呆的最重要原因，占所有痴呆的60%～70%。早期诊断和精准诊断对阿尔茨海默病的治疗至关重要。
中枢神经系统生物标志物使得阿尔茨海默病的诊断更早和更精准。但是中枢神经系统生物标志物的检测需要有创的腰椎穿刺获得脑脊液，或者昂贵的PET检查，不便于早期筛查和连续观察。
宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，跟新冠检测一样，脑脊液的检测也会出现假阳性结果，并提出了一个多指标的阿尔茨海默诊断系统。宾夕法尼亚州医学部神经学系前颞变性中心的研究助理KatherynA.Q.Cousins博士认为“脑脊液(CSF)的工作原理类似于验孕棒，当检测到足够的物质时，可以提供一个简单的阳性或阴性结果。但就像怀孕测试一样，阿尔茨海默病的生物标志物可以提供虚假的阴性或阳性结果”。
因此2018年，建议将CSF中的三种阿尔茨海默病生物标志物——病理性淀粉样斑块（A）、缠结（T）和神经变性（N）结合起来，统称为ATN。ATN诊断体系使得阿尔茨海默病的诊断进入精准诊断时代。
Cousins博士表示，“ATN框架可为诊断提供一个更完整的视角，让我们不仅对阿尔茨海默氏病，而且对其他同时存在的神经退行性疾病有更丰富的了解。”
便于获得的血液生物标志物越来越受到临床医生和科学家的重视。 阿尔茨海默病的生物标志物对其早期诊断和精准诊断尤其重要，也可用于监测药物修饰治疗的有效性。中枢β淀粉样蛋白和Tau蛋白的检测被广泛用于临床试验。
近年来，更易获得和更经济的血液生物标志物得到了重要发展。脑脊液中的生物标志物相关研究已较为丰富，β淀粉样蛋白42或者Aβ42/Aβ40比值可以反映淀粉样蛋白的沉积，磷酸化Tau可以反映Tau病理，神经丝轻链蛋白可以反映神经损伤，胶质纤维酸性蛋白可以反映神经炎症。血浆中阿尔茨海默病的生物标志物研究正在如火如荼地展开，期望能够通过血液中的生物标志物对阿尔茨海默病进行早期和精准诊断。
Aβ病理标志物Aβ是阿尔茨海默病的主要病理标志，在痴呆症状发生数十年前，通过脑脊液检测或者PET检查即可发现脑中Aβ病理标志物异常。血浆Aβ病理对脑内Aβ病理有一定程度的反映，但对各类痴呆的鉴别诊断效力不高。 目前血浆中Aβ的检测主要包括基于酶联免疫吸附试验的LuminexxMAP，单分子阵列Simoa，Elecsys和免疫磁还原平台以及免疫沉淀质谱测定。 血浆Aβ42/40水平分析可能会更容易受到其他因素的干扰，比如从采样到检测的处置时间、试管材质等变化，均有可能显著影响血浆Aβ42/40水平。
磷酸化Tau病理标志物过度磷酸化Tau蛋白缠结是阿尔茨海默病的另一种重要病理。血浆总Tau水平在各个疾病中有较多重叠，诊断价值低。而磷酸化的Tau蛋白(表示为pTau)在阿尔茨海默病的诊断中则表现出了较好的诊断效能。 Tau蛋白有70多个翻译后修饰位点，其中pTau181、pTau217、pTau231在临床诊断为阿尔茨海默病患者血浆中浓度显著上升2倍以上。pTau181在阿尔茨海默病患者的血浆中浓度升高3.5倍，其可用于鉴别其他神经退行性疾病引起的痴呆，也可用于预测未来阿尔茨海默病的患病风险。 pTau231在疾病的早期即开始出现变化，这意味着pTau231可以作为一个早期的病理标记。
胶质纤维酸性蛋白胶质纤维酸性蛋白是星形胶质细胞的骨架蛋白，也是星形胶质细胞激活的标志物。阿尔茨海默病病理的潜在驱动因素之一可能是反应性星形胶质细胞增生。 阿尔茨海默病血浆病理标志物中，包含胶质纤维酸性蛋白、pTau181、pTau231水平均升高，但胶质纤维酸性蛋白区分Aβ阳性患者和Aβ阴性患者效果最佳。 血浆胶质纤维酸性蛋白能够区分阿尔茨海默病痴呆和多种神经退行性疾病，其在阿尔茨海默病进程中逐渐增加，可以预测痴呆进展的个体风险，但需要进一步的大样本量研究证实。
神经丝轻链蛋白
神经丝轻链蛋白是一种轴突支架蛋白，其常被用作神经轴索损伤或退行性的一般生物标志物。 在阿尔茨海默病的脑脊液生物标志物中，神经丝轻链蛋白水平的升高程度仅次于总Tau。然而由于神经丝轻链蛋白水平在各类神经退行性疾病中均有上升，特异性不高，其不能单独作为阿尔茨海默病诊断的生物标志物。
# 展望 #
影像学、脑脊液、血浆及其他生物标志物为阿尔茨海默病的诊断提供了显著的帮助。精准医疗时代需要精准诊疗。越来越多的临床试验精准地针对早期的阿尔茨海默病患者开展研究。在ATN诊断体系的助力下，阿尔茨海默病的精准诊断实现了巨大飞跃。虽然在ATN的诊断标准中，Aβ和Tau均需要脑脊液或PET检测，这在大样本人群中难以开展。
血浆中生物标志物研究获取相对容易，具有可实践性。根据7月19日在荷兰阿姆斯特丹举行的阿尔茨海默病国际协会（AAIC 2023）首次报道的一项研究展示，简单的手指刺血测试（与糖尿病患者每天所做的没有太大不同）显示出检测阿尔茨海默病的希望。
这项研究表明了血液生物标志物对阿尔茨海默病的简单性、可移植性和诊断价值，包括患者或家庭成员在家中进行检测的未来潜力。
阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo博士说:“这些发现是及时和重要的，因为最近美国食品和药物管理局批准了针对淀粉样蛋白- β的阿尔茨海默病治疗，确认淀粉样蛋白的形成和生物标志物的监测是接受治疗的必要条件。血液检测一旦得到验证和批准，将提供一种快速、无创和经济有效的选择。”
血液测试已经在阿尔茨海默症的药物试验中实施，以进一步验证其有效性并筛选潜在的参与者。在某些情况下，这些血液检测提供的信息与“金标准”检测类似，如脑部成像扫描和脑脊液分析。Carrillo说:“虽然需要进一步的标准化和验证，但血液检查可能很快就会成为日常实践中检测和监测阿尔茨海默病治疗的重要诊断工作。”
在今年7月20日闭幕的阿尔茨海默病国际协会（AAIC 2023）会议上，公布了新版阿尔茨海默病（AD）诊断标准修订草案，将血浆生物标志物纳入生物标志物分类、疾病诊断和分期等条目，称它能有效实现AD早期筛查和诊断。目前，这份最新草案已上线官网，将公开征求公众意见，再接受专家的审查和评论后会进行修订。预计阿尔茨海默病新版诊断指南可于今年年底前推出。
AD 的诊断在近四十年来经历了临床-病理学诊断，临床-生物学诊断，到单纯生物学诊断的变革，新的诊断标准不断推出，准确性不断提高、关口逐渐前移。新的诊断方法采用类似癌症诊断中的分期方法，取消了「轻度」「中度」「重度」等表述的使用。根据异常生物标志物的存在情况，将 AD 分为 a、b、c 和 d 四个生物阶段（表 1），并根据患者认知障碍的程度，将 AD 划分为 0 期至 6 期共 7 个临床阶段。
基于生物标志物的 AD 精准诊断和分期从研究到临床的过度已经成为一个趋势，目前一些针对 AD 的外周血检测尚未获得批准，但随着新指南的推进，这些实验室诊断也有望迎来快速发展。
2023年7月31日，美国最大临床诊断公司QuestDiagnostics推出首款直接面向消费者的血液检验产品，用于检测β淀粉样蛋白的异常水平，售价399美元。QuestDiagnostics公司神经病学医学总监MichaelRacke表示，进行淀粉样蛋白检测的好处之一是，可能在阿尔茨海默症症状出现前几年，就能得知患病的风险。
在未来，血液生物标志物可应用于 AD 病理的早期检测，缩短诊疗时间，成为 AD 转诊路径中重要的工具。
参考文献： [1] 李虹岐,董强,郁金泰.血液生物标志物在阿尔茨海默病中的临床应用现况和前景[J].华西医学,2023,38(05):641-644. [2]https://aaic.alz.org/releases_2023/finger-prick-blood-test-alzheimers-disease.asp | 
发表于 2023-9-16 14:07:42
