前 言
活化部分凝血活酶时间（APTT）是指在37℃条件下，以白陶土激活因子Ⅻ，以脑磷脂（部分凝血活酶）代替血小板提供凝血的催化表面，在Ca2+参与下，乏血小板血浆凝固所需的时间。
除了白陶土，目前常用的APTT激活剂还有硅藻土、鞣花酸、二氧化硅微粒等。APTT是内源性凝血系统较敏感和常用的筛选试验，其重要性不言而喻。凝血常规中APTT单独延长，一直也是凝血检验当中热议的话题。下面分享的案例，APTT为何延长？又到底是什么问题，临床可能不知道呢？
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案例经过
患者男，50岁，6年前因“左侧腰腹疼痛7小时”到我院急诊科就诊，泌尿系B超显示：右肾结石5×4mm、左肾少量积液。拟“左输尿管结石并肾绞痛、右肾结石”收入泌尿外科治疗。
入院时凝血筛查发现APTT明显延长（结果62秒，参考范围24～40）（检测仪器：美国ACLTOP700血凝仪），其他凝血指标及血常规、肝肾功能、感染标志物等均无异常。入院后给予解痉、促进排石、补液、对症保守治疗两天后，患者好转出院。
今年4月底，患者为求更好诊治，到本市一家综合性医院碎石中心准备做碎石治疗，治疗前查凝血常规发现APTT单独延长达81秒（参考范围22.5～34），并已触发危急值报告！碎石治疗因“凝血障碍原因未明”而被拒。患者为查明APTT延长原因，于两天后到我院血液科门诊就诊，接诊医生给患者完善了相关的实验室检查：
①凝血常规：APTT51秒（参考范围20.7～35），其他指标均正常。检测仪器：日本希森美康CS–5100全自动血凝仪。
②APTT纠正试验：即刻和2小时温浴均可纠正，提示内源性凝血因子缺乏，患者不存在因子抗体及抑制物。
③内源性凝血因子活性检测：FⅪ活性3.5%（参考范围65～150），其他凝血因子均正常。导致患者APTT延长的幕后真凶原来是FⅪ缺乏！（见图1）
图1 患者内源性凝血因子活性检查结果
④基因检测：基因检测是诊断凝血因子缺乏症的金标准，我们对患者的血样进行了基因检测，发现患者FⅪ基因10号外显子存在c.1049delT杂合缺失，导致移码突变p.Leu350fs。
经查阅文献和检索FⅪ基因突变数据库(http://factorxi.org)，c.1049delT为新发现的突变点。颇为遗憾的是，该案例我们没能进一步完善家系调查。
患者APTT延长原因水落石出，为中度FⅪ缺乏。随后，接诊医生向实验室提出了两个问题，以求帮助和解答。
问题一、患者的凝血常规检查，相隔只有两天，期间并没服用任何药物，两家医院的APTT结果相差30秒，且外院的结果已触发危急值报告，到底哪个结果更可信？
问题二、患者若施行手术治疗，风险有多大？围手术期的输注及实验室检测有何建议？
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案例分析
一、两家医院的APTT结果相差甚多，谁更准确，作何解释？
APTT试验通过模拟内源性途径和共同途径的凝血过程，反映机体凝血因子活性、凝血因子抑制物、狼疮抗凝物或肝素水平等[1]。不同的APTT试剂类型、不同的试剂成分对不同的凝血因子、狼疮抗凝物、肝素等的敏感性均会有所不同。那么，这两家医院所采用的APTT试剂是否一样呢？
经了解，两家医院都是采用希森美康CS–5100血凝仪，APTT激活剂也都是鞣花酸，但试剂成分却不完全一样，这是导致结果差异大的主要原因！（见图2）
当凝血因子缺乏时，APTT是否延长及延长的程度取决于APTT试剂对内源性凝血因子的敏感性。不同的APTT试剂对内源性凝血因子的敏感性不同，这种差异不仅来源于APTT试剂所采用的激活剂以及磷脂种类的不同，还来源于试剂各组分的浓度差异[2]。全自动血凝仪进行APTT检测时，试剂激活剂类型、磷脂成分和浓度、结果判断方式等对检测结果有很大影响[3-4]。
图2 两家医院的APTT试剂成分对比
有学者对APTTACTIN和APTTACTIN FSL这两种试剂进行了临床应用比较[1]，结果显示，低值时APTTACTINFSL试剂结果高于APTYACTIN试剂结果，但两者在27秒左右出现的偏差由正变负，随着检测值越高，偏差越大，APTTACTIN FSL结果明显偏低。
也就是说，对于高值的APTT结果，APTTACTIN FSL试剂结果要比APTTACTIN明显偏低，本案例的结果与文献报道相符。显然，只有了解APTT试剂敏感性，我们才能对临床医生提出的质疑给予充分解释。
此外，影响APTT检测结果的因素还有很多，比如，CRP的明显升高可能会导致某些试剂类型的APTT偏高，因CRP能结合磷脂，可干扰依赖磷脂的体外APTT试验，从而导致APTT假性延长[5]。而同样是急性时相反应蛋白的内源性凝血因子Ⅷ，在急性期会由于活性的升高而导致APTT结果比非急性期缩短。
本案例的两个结果相差甚多，其原因一个是APTT试剂成分的不同，还有一个原因是两个结果并非同一份标本，且患者检查时间相隔了两天，更不具备可比性。总之，对于APTT检测结果，实验室必要时应结合病史及其他检查进行综合分析及评估，并对异常结果给予解读和进一步的检测建议。
二、患者FⅪ活性只有3.5%，若施行手术治疗，风险有多大？
FⅪ的主要作用是活化FⅨ，但FⅨ也可以通过TF-FⅦa复合物活化，并不完全依赖FⅪ。需注意的是，FⅪ缺陷症（FⅪD）患者有可能发生迟发性出血，因为凝血酶有一个功能是与血栓调节蛋白结合，活化凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）、抑制纤溶，而FⅪ可以加强抑制纤溶，稳定已经形成的凝血块，故FⅪ缺乏会导致创伤后迟发出血。
FⅪD的出血表现相对于血友病A及B患者轻微，FⅪ严重缺乏（FⅪ∶C<1%）时也仅在损伤后发生出血，类似于轻中型血友病患者。出血表型主要与损伤位置有关，在局部纤溶亢进部位的损伤后出血风险高于低纤溶亢进区域，前者如泌尿道的损伤、拔牙或扁桃体摘除术后。中型（FⅪ∶C1%~5%）及轻型（6%~30%）患者，也可以在损伤后出现轻度出血，因此重型及非重型患者的临床表型无法截然分开[6]。
目前实验室传统的检测方法还不能有效的预测FⅪ缺陷症患者的出血风险。研究表明，在富含血小板血浆中测量凝血酶的生成有可能成为预测FⅪ缺陷症患者出血风险的有效方法[7]。
本案例患者自诉既往无自发出血病史及血栓史，未曾有过任何血制品输注。FⅪ活性3.5%，虽然只属于中度缺乏，但欲施行手术的部位属于纤溶活性高的部位（泌尿系统），故手术出血风险较高。针对该患者的情况，我们向临床提出以下几点建议：
①做好术前、术中及术后的新鲜冰冻血浆（FFP）的输注准备，结合FⅪ半衰期（50h）将FⅪ活性提升到最低止血水平15～20%。输注量为10～20ml/kg。
②抗纤溶药物：主要包括氨基己酸及氨甲环酸。因抗纤溶药物可以分泌入泌尿道，因此泌尿系出血时应避免使用，以防形成血凝块阻塞泌尿道，需结合患者的实际情况权衡慎用。
③实验室监测：除凝血常规项目监测外，可增加血栓弹力图监测，以期更好地指导输注。另外，目前已有第三方机构（广州知力检验）开展凝血酶生成试验，可在术前外送检测以评估该患者出血风险。
后续：本案例患者因自身原因，表示暂时不考虑手术治疗。
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总结与心得
引起APTT单独延长的原因有很多，除了凝血因子缺乏，血液循环中有抗凝物质，如因子抑制物、肝素、狼疮抗凝物等也可导致APTT单独延长。原因多种多样，临床表现也各不相同，治疗上更是大相径庭，这些也给临床医生们带来了更大的挑战。
本文案例，临床寻求了实验室的帮助，我们对其提出的疑问及咨询给予了完整的解答，充分体现了检验与临床之间良好的沟通，不仅能够帮助临床解决实际问题，也提升了检验工作者的价值。
参考文献
[1] 寿玮龄,陈倩,张建平,等.APTT ACTIN试剂和APTTACTIN FSL试剂临床应用比较[J].临床检验杂志,2019, 37(6):456-460.
[2] 闫朝春,安仲武,秦继宝,等.激活剂对检测活化部分凝血活酶时间的差异性研究[J].实验与检验医学,2016, 34(5):571-573.
[3] Fritsma GA，DembitzerFR，RandhawaA，et a1．Recommendations for appropriate activated partial thromboplastin time reagentselection and utilization[J]．AmJ Clin Pathol，2012，137(6)：904-908．
[4] Magnette A，ChatelainM，ChatelainB et a1．Pre-analyticalissues in the haemostasis laboratory：guidancefor the clinical laboratories[J]．ThrombJ，2016，14：49．
[5] AndréP van Rossum, LTom Vlasveld, LauraJ M van den Hoven, CarlaW M de Wit, AdCastel.False prolongation of the activated partial thromboplastintime (aPTT) in inflammatory patients: interference of C-reactiveprotein. Br J Haematol. 2012,157(3):394-395.
[6] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组.罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志，2021,42(02):89-96.
[7] Rugeri L，QuelinF，ChatardB，et al．Thrombingeneration in patients with factor XI deficiencyand clinical bleeding risk[J]. Haemophilia, 2010, 16(5):771-777.------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2021-11-3 21:27:32
