来源：泽成生物
2021年6月7日，美国FDA加速批准了由渤健和卫材联合开发的Aβ（β淀粉样蛋白）抗体药品aducanumab上市，用于治疗阿尔茨海默症（AD），商品名为Aduhelm，这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药。
至此，人类结束了无法从根本上阻挡AD疾病进展的沧桑历史。阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，患者思维、记忆和独立性会因此受损，影响生活质量以及死亡，正如FDA在声明中所说“这是一种毁灭性疾病”。
2020年9月21日是世界第27个阿尔茨海默病日。根据美国报告，从2010年开始，阿尔茨海默病已经成为美国第六大死因，每年死于该病的人数超过乳腺癌与前列腺癌的总和。2018年美国阿尔茨海默病患者超过570万，投入至阿尔茨海默病的诊疗护理费用预计有2770亿美元。
中国的形式同样不容乐观，根据2019年9月4日发表在《柳叶刀-神经病学》上的一篇关于中国痴呆现状的文章指出，目前中国60岁以上人群的痴呆患病率为5.3%，2015年痴呆患者的年总治疗花费达到1677.4亿美元，占该年国内生产总值的1.47%。
阿尔兹海默病的治疗难点在于其发病机制并未完全清晰。目前，比较公认的机制是认为β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。
阿尔茨海默病筛查 AD 的诊断方法主要有病理学检查、影像学检查和免疫学检查。阿尔茨海默病（AD) 筛查包含以下两个指标：人磷酸化tau-181蛋白、人β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）。该项目是与AD发病密切相关的两种生物学标志物。该部分脑蛋白质会从脑脊液进入血液，在血液中即可被检测。研究表明，在AD临床前期就可在血清中检测到p-tau-181和Aβ1-42。对AD患者的早期检测有着重要的临床价值。高风险人群应定期进行Aβ1-42及p-tau-181联合检测评估，当Aβ1-42或p-tau-181其中1项指标异常，提示AD患病风险，需两项联合动态观察，注意风险管控。当2项指标都异常，结合动态检测结果及专业诊断，确定所处的临床时期，对症制定治疗方案和护理方案。
脑脊液生物标志物 理想情况下，阿尔茨海默病（AD）的生物标志物应该能够在早期高精度检测出AD的病理变化，而与大脑胞外空间直接接触的脑脊液成为了科学家首选的研究对象。在脑脊液中，有一系列与AD的病理生理紧密相关的物质。
1、Aβ和tau蛋白：脑脊液中Aβ42 表达变化可以反映纤维状Aβ含量的变化，从而间接反映Aβ斑块在脑组织的负荷状态。
2、β-分泌酶1（BACE1）：BACE1是Aβ生成的限速酶。在淀粉样前体蛋白的加工过程中，APP分别被γ-分泌酶和β-分泌酶所降解，生成Aβ片段。
3、神经丝轻链蛋白（NFL）：1997年科学家发现AD患者脑部病变的特征之一就是具有NFL的阳性免疫组织化学表达，主要表现为高度磷酸化后的积累。
4、几丁质酶-3样蛋白-1（YKL-40）：在AD和其他神经退行性疾病的病理生理学中，由于中枢神经的炎症作用，神经炎症生物标志物越来越受重视。YKL-40在细胞的各种反应中扮演着不同的角色-主要为增殖，转化和生存。
5、神经元正五聚蛋白Ⅱ（NPTX2）：NPTX2是一个长的正五聚神经元蛋白的一部分，它的另外两个部分包括NPTX1和NPTXR。
6、微小RNA（miRNA）:miR-29a / b-1簇的丧失与阿尔茨海默病中增加的BACE1活性相关，指向潜在的致病关联。
7、视锥蛋白样蛋白1（VILIP-1）：VILIP-1是高度表达的神经元钙离子感受器蛋白。研究发现AD患者CSF中VILIP-1水平显著增高，轻度和中度AD患者的VILIP-1水平没有明显差异。8、F2-异前列烷：在AD的发病机制中，自由基损伤神经元后会导致脂质过氧化，从而增加F2-异前列烷的产生。
外周血生物标志物 随着对AD早期筛查需求量的增长，脑脊液因其在腰穿过程中的有创性，样本量少以及不易在基层普及等原因，不适于在广大人群中开展。血液因易与操作，容易采集的特点，成为AD生物标志物的又一研究方向。以下就部分有前景的外周血生物标志物进行简述。
1、Aβ蛋白：有许多研究检测AD患者血浆中的Aβ含量，将其作为一个生物标志物对待。但是目前已经有文献报告说血浆中Aβ的浓度无法预测临床的AD的发展，并且在试验样品中Aβ浓度与AD诊断前的浓度无明显变化，表明血浆中的Aβ含量不是用于鉴定AD风险的有用的生物标志物。
2、tau蛋白：阿尔茨海默病的发病机制与tau蛋白密切相关。有研究发现，AD患者脑脊液中tau蛋白的含量相对于正常对照组来说高2-3倍。
3、肿瘤坏死因子（TNF-α）：神经炎性病变在AD病理生理过程中占据着很重要的地位，在AD进展过程中有一个推动作用。TNF-α可以促进T细胞产生各种炎症因子，进而促进炎症的发生。
4、载脂蛋白E（APOE）：目前研究发现在AD患者和MCI患者血样测定和海马体积测量中，发现血液中低水平的APOE与海马体积的缩小存在明显的关系。
5、血小板APP比值：Aβ蛋白起源于类淀粉前体蛋白（APP）。APP有三种不同的分子量亚型：130KDa，110KDa和106KDa。
6、可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白（SLRP）:AD患者的老年斑中可以检测到低密度受体相关蛋白-1（LRP1）。SLRP是LRP1的胞外段被剪切后释放入血浆的515KDa蛋白。SLRP是一种保护性蛋白，它可以阻止外周血中大部分Aβ蛋白通过血脑屏障进入脑内。
以上资料来源： 澎湃新闻、《阿尔茨海默病的临床诊断生物标志物和治疗进展》
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发表于 2021-6-11 21:41:15
