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本次重庆会，在病原体检测领域最为耀眼的新星无疑是呼吸道多联检，呼吸道感染的病原体检测得到了前所未有的重视。各个厂家都积极在这个领域做布局，对于这些从业者而言，进入这个领域的首要问题就是，如何选择靶点？选几重？选择依据是什么？
呼吸道病原体检测的从业者（往大了说是一个症候群检测的从业者）常常会面临这样的问题：选的靶点有可能偏离临床需求；选的靶点过多，收费过高；选的靶点过少，陷入同质化竞争。那么，我们就来看看呼吸道分子检测领域，靶点的选择是多多益善还是精益求精？ 1、什么是呼吸道感染？有什么特点?
呼吸道感染包括鼻、咽、喉、气管、支气管、及肺部的感性炎症，以喉为界：分为上呼吸道感染和下呼吸道感染。
常见的大多数为上呼吸道感染，临床表现：流鼻涕、咽炎、头疼、咳嗽等。无论是什么病原体引起的呼吸道感染，早期的临床症状都非常相似，所以呼吸道的病原体诊断高度依靠检验。下呼吸道感染常见的有气管、支气管以及肺部的炎症，目前的下呼吸道关注点基本集中在细菌检测方向，病毒检测偏少。据WHO最新统计：肺炎是全世界儿童因感染导致死亡最主要的原因之一，全球每年有15000000例儿童患肺炎，大约造成922000名儿童的死亡。
呼吸道感染有几个特点，直接导致了呼吸道病原体检测靶点选择难度的剧增。具体如下：
呼吸道感染包括鼻、咽、喉、气管、支气管、及肺部的感性炎症，以喉为界：分为上呼吸道感染和下呼吸道感染。
常见的大多数为上呼吸道感染，临床表现：流鼻涕、咽炎、头疼、咳嗽等。无论是什么病原体引起的呼吸道感染，早期的临床症状都非常相似，所以呼吸道的病原体诊断高度依靠检验。下呼吸道感染常见的有气管、支气管以及肺部的炎症，目前的下呼吸道关注点基本集中在细菌检测方向，病毒检测偏少。据WHO最新统计：肺炎是全世界儿童因感染导致死亡最主要的原因之一，全球每年有15000000例儿童患肺炎，大约造成922000名儿童的死亡。
呼吸道感染有几个特点，直接导致了呼吸道病原体检测靶点选择难度的剧增。具体如下：
成人CAP（社区获得新肺炎）的病原谱包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌）、化脓性链球菌、其他β溶血链球菌；流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠杆菌目（如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌）、铜绿假单胞菌；嗜肺军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、伯氏考克斯体；结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）；混合厌氧菌（吸入性肺炎）；流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒、人偏肺病毒、冠状病毒（目前流行是新型冠状病毒）。部分特定病原菌呈区域流行性，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌和皮炎芽生菌流行于美洲大陆；肺包虫流行于中国新疆。公认的最常见细菌性病原是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、MSSA、嗜肺军团菌、肺炎衣原体和卡他莫拉菌。（中华检验医学杂志, 2021, 44(2): 175-178）
2. 发病群体的病原谱有细微区别
不同呼吸道患病群体在病原谱上有细微的区别，具体来说，儿童的CAP病原谱基本上病毒居多，成人的CAP病原谱细菌居多，免疫缺陷的患者应该在常见病原体上考虑真菌感染，部分区域流行的病原体应该根据区域的发病情况，纳入考虑范围。呼吸道病原体的靶点选择应该充分的考虑各个细分发病群体的病原谱，谨慎选择靶点，不要妄图搞呼吸道病原体大多重，注册周期太长，且收费价格有可能挤占到NGS的空间，导致高不成低不就。
以上唠嗑那么多，实际上就是想告诉各位看官，呼吸道症候群靶点的选择很有讲究，难度很大，是一门技术也是一门艺术。回到我们刚刚的问题：如何选择呼吸道症候群的检测靶点？
自古套路得人心，我们也用公式化的套路进行病原体的选择与确定。具体来说，呼吸道病原体的选择需要遵循以下选择步骤：
1.产品定位：确定面向的检测群体
这一步实际上，是产品的价值选择过程，过往工业化的产品都是先开发产品，然后销售给客户，到了今天，操作步骤倒回来了，我们是选定了客户群体，然后在根据客户群体的特点开发产品，也就是先选择了价值，再创造价值。这个过程实际上也是常规上说的产品定位。
产品定位最为关键的点就在于核心用户群体选定。所以，呼吸道多重联检的靶点选择的第一步，实际上是选择客户群体。
是选儿童群体，还是成人群体？还是免疫缺陷群体？还是区域性特定病种发布群体？
第一步检测群体的选择，考虑的要因素会简单些，一般情况下，公司会优先考虑现有产线的检查群体补充或者协同，以更好的利用现有的公司渠道和资源。举例来说，原先的产品线偏向妇幼，那选择儿童或者妇女的可能性偏大，原先的产线偏向成人，那么选择成人的可能性更大。
2.确定使用场景，决定产品形态
那么我们选定了客户之后，第二步就是应该确定产品的形态。所谓的产品形态，就是这个产品的使用技术平台以及最终呈现出来的产品形式。
在这一步，我们需要选择产品的一个具体使用场景，以决定产品的形态。例如，针对儿童检验，住院患者和门诊患者对于TAT（样本周转周期）要求是不一样的，所以接下来，要选的是，搞住院还是搞门诊？选抗原检测还是核酸检测？选抗原检测？用什么技术平台？如何操作？多长时间？选核酸检测？用什么平台？qPCR还是恒温扩增？还是分子poct？多想想，选定了应用场景，基本上就确定了患者收费以及TAT时间，也基本确定了产品的基本形态。
这一个步骤需要考虑的不太多，实际上是公司现有技术平台的延伸与拓展。搞抗原的不太可能一步到位直接去搞核酸。但是这一个步骤，是确定公司下一个技术节点的好机会，需要按照选定的检查群体和使用场景，做好公司的技术储备和平台开发。
3.按照发病率和临床需求确定检测靶点初步范围
完成了上诉两个步骤，接下来就是画圈，查阅文献，访谈专家，确定选定人群的基本病原谱，列一个清单。需要单独说明的是，国内缺乏多中心的病原谱数据，所以做调研的时候，多问几个客户，将地域分开，东西南北中都要有，听取相关意见。确定病原谱，发病率，临床需求迫切程度。
4.确定靶点重数
这一步，实际上，也算做成本测试和设计的一步。按照现行的收费标准，靶点的重数直接决定了临床终端收费。靶点重数越多，价格越高，使用客户群体越少，使用量越少，靶点越少，价格越低，面临的竞争也越发激烈。目前按照我个人的推荐，一个症候群的组合，以5-8重为宜。
按照5-8重的收费价格，去设计公司产品的经销价格体系，患者收费多少？给终端价格多少？分销价格多少？给第三方价格多少？
5.剔除低临床意义的检测靶点
在第三步和第四步我们的产品基本定型了，确定了大概病原体范围，确定了病原体重数，记下来就是在划定的范围内部进行靶点选择。应该来说，病原谱的靶点前4-5位是公认的常见且重要的病原体，在最后1-2个靶点的选择上，还是有一些困难。
这里提醒下，在最后靶点的选择上，优先剔除低临床意义的产品。例如人体长期隐性携带的病原体，不容易引起重症的病原体，这类非常典型的有人鼻病毒，人冠状病毒的几属。这一类病原体在靶点宝贵且有限的情况下，优先剔除。
6.确认选定靶点现有的检测方法可替换性高
实际上，到了这一步，呼吸道病原体的靶点选择就基本结束了，但是最后还需要确认的一个点，就是检查一下选择的检测靶点，在临床上是否能够替换现有的检测方法学。这一点非常容易忽略，最终导致整个产品的新品开发失败。
对于病原体检查，一般情况下，临床上都存在成熟的检测方法，在第二步选定产品形态的同时，要考虑选择的技术平台和方法学一定要优于或者等同于现有的检测方法学，特别需要注意，看看某一个病原体的检测项目上，是否存在临床使用成熟的检测方法，或者这个领域已经存在特别强大的竞争对手。
例如：在肺原支原体检测领域，临床目前常用的检查方法实际上是以肺炎支原体抗体检测为主（非典型病原体早期临床症状轻微，就诊时一般都已经出现相应抗体），在肺支抗体检测领域，已经出现头部玩家，例如丽珠和亚辉龙，抗体的检测使用非常成熟，使用核酸DNA的方法去取代肺支抗体检测方法学，存在很高的教育成本和竞争压力。
所以在非典型病原体检测领域，建议单独做一个组套，与现有的检查方法学进行区分。
我们以卓诚惠生首个qPCR平台呼吸道多联检试剂“沛优检“为例，看看他们在靶点的选择上是否有独到之处。
产品定位：定位于儿童呼吸道病原体检测领域
产品形态：适用于住院筛查的的qPCR分子核酸检测，TAT时间中等，收费中等。
病原谱确认:按照儿童病原谱进行筛查，选定呼吸道病毒检测组套。检测甲流，乙流，呼吸道合胞病毒，腺病毒，副流感I型和副流感III型，比较可惜的是没有副流感II型。
确定重数:6重靶点，不多不少，各省收费合理，价格体系较好把控。
剔除低临床意义的检测靶点：检查靶点中没有出现类似鼻病毒，冠状病毒等病原体。
确定确认选定靶点现有的检测方法可替换性高：6个病原体中，核酸的可替换程度非常高，不存在类似肺原支原体等临床容易产生高教育成本和现存强大竞争对手的病原体种类。
从上面的分析来看，卓诚惠生的选择靶点想对教好，唯一遗憾的点在于缺失副流感II型，甚是可惜！
各位对呼吸道病原体检测感兴趣的厂家，研发人员，产品经理，建议按照以上的流程，进行症候群产品靶点的选定，少走弯路，避免产品开发失败。谢谢大家。 ------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2021-4-11 00:19:59
