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张真路 许俊堂 蔺亚晖 梁岩 孙艺红 周洲等代表 中国医师协会检验分会心血管疾病专家委员会 心脏生物标志物临床应用委员会
近日，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)急性心血管病治疗协会(Association for Acute CardioVascular Care，ACVC)生物标志物研究组撰文指出：肌酸激酶MB型同工酶（CK-MB）在诊断心肌梗死（Myocardial Infarction，MI）方面已无用武之地，CK-MB该退出历史舞台[1]！这篇文章引起临床和检验同仁的极大关注！毕竟CK-MB曾经是MI诊断生物标志物方面的“金标准”。
有赞同，有反对，有中立。有争议很正常，但最终要回归理性。面对争议，有如下几点看临床与检验专业之间能否形成共识？
心梗三项“铁三角”正在被打破
从心梗三项（肌钙蛋白、肌红蛋白、CK-MB）中脱颖而出的肌钙蛋白（cTn）经30多年技术进化，实验室从最初需要24-48小时检测时长，缩短至现在9-18分钟。且检测敏感性提高1000倍以上（达到ng/L水平，40mg心肌坏死即可检出），尤其低值检测稳定性也有极大提高，即高敏肌钙蛋白（hs-cTn：在第99百分位参考上限浓度下的变异系数≤10%，且能在不少于50%的表观健康成年男性和女性中均能检出cTn）[2, 3]。
高敏肌钙蛋白（hs-cTn）的心脏特异性近乎100%，是“心肌损伤标志物”，其升高不可与心肌梗死划等号。肌钙蛋白是实验室对心肌损伤/坏死的判断，而急性心肌梗死（AMI）是临床诊断。任何实验室标志物的解读不能脱离临床背景。[4]
尽快诊断或排除急性冠脉综合征（ACS）是临床“刚需”。随着肌钙蛋白检测敏感性和低值检测稳定性不断提高，在临床应用中有三大优势：
一是诊断MI的“时间窗”不断提前，从最初的0/3/6h-12h诊断流程，到2020年ESC NSTEACS指南的0/1/2h+0/3h诊断流程[5]。
二是让临床更安全排除AMI。全球15个队列荟萃分析显示，采用接近最低检测限（LoD）的低值和极低变化值（△）排除策略，就诊时AMI漏诊风险不超过5/1000，1个月内AMI或死亡风险不超过2/1000[6]。
三是以肌钙蛋白高于第99百分位值为必要条件的心梗定义应用，使以前诊断为不稳定心绞痛（UA）的部分患者现在诊断为AMI，让临床有依据果断采取干预措施，结果是患者获益显著增加。这一结论ESC/ACC已用10年时间（2000-2010年）得以验证[7]。
脱离心梗三项“铁三角”的高敏肌钙蛋白还找到了更广阔的“舞台”——心血管疾病风险分层。不仅体现在慢性冠心病患者的风险分层，也体现在普通社区人群的风险分层；不仅能改善传统经典风险评估模型的效能（如纳入高敏肌钙蛋白的Framingham Score效能提高34%），还能与预防性干预效果平行。从已有证据来看，CK-MB似乎与这个新舞台无缘。[8]
高敏肌钙蛋白建立“新秩序”并不一帆风顺
随着“高敏肌钙蛋白”逐步走入临床，初期“心内科增加许多不应该的会诊”问题会突显。欧美若干年前也曾如此，他们激进而不失谨慎，在FDA批准前做了大量宣传教“临床洗脑”工作，形成一系列“共识/规范”[3, 5, 9, 10]。我们怎么办？只有检验与临床不断沟通交流，尽快形成共识！
关于肌钙蛋白所谓“假阳性太高”问题。其实绝大多数是未悉心查找原因的真阳性——心肌损伤，临床不仅要管心肌缺血（心肌梗死）引起的心肌损伤，还要管“氧化应激”，“儿茶酚胺”，“炎性损伤”，“侵润性疾病”及外伤等方面对心脏的损伤。不管什么原因引起的肌钙蛋白升高意味着患者预后不良已成为共识。
临床面对肌钙蛋白升高最重要的是：尽快判断是急性心肌损伤使肌钙蛋白升高，还是慢性心肌损伤使肌钙蛋白升高，是缺血性还是非缺血性。如何提高肌钙蛋白诊断特异性？结合临床症状+动态观察肌钙蛋白浓度变化是“法宝”。与CK-MB不同，仅有极少的肌钙蛋白异常升高可能是真的“检测假阳性”，这是任何免疫反应都不可避免的，CK-MB免疫法也不例外！检验和临床专业要知道如何判断这种假阳性。
CK-MB何去何从？
目前CK-MB只有两个“可取之处”：一是判断MI发生时间（主要是几天前发作的MI），二是围术期再发心梗早期判断（出自2020 ESC NSTEACS指南）。[5]
我们知道每克心肌含有1.4mg CK-MB，5.2mg cTnI, 10.8mg cTnT，含量越高越容易提早检测出。因此，在普通敏感性肌钙蛋白时代，CK-MB在血中1.5h-4h就可检测出，24-36h就会恢复到基线水平。普通cTn要4-6h才会在血中检测出，且cTnI在血中存在7-10天（cTnT则存在10-14天）才能恢复正常，所以需要“心梗三项”帮忙弥补单独普通肌钙蛋白血中出现时间较晚，升高后血中半衰期较长的短板。
“ESC/ACVC生物标志物研究组”撰文中指出“尽管cTn较高，但仍很容易观察到cTn再次升高的意义”，而CK-MB对于诊断再梗死缺乏临床证据，否定了2020 ESC指南。我们认为这一条建议需要临床加以验证。并有如下担心：
1、围术期再发MI引起的肌钙蛋白升高，面对前次大面积MI引发肌钙蛋白从极高峰值处下降的“泥石流”能否体现；
2、有些患者并未连续监测以判断峰值及变化趋势；
3、有实验室针对超过检测上限的样本不进行稀释重测，只是报告＞XX（患者有可能几天内都是这种结果），临床无法观察到动态变化；
4、cTnT在几天内出现的“二峰”现象等。
我们是否能从容面对？
CK-MB在中国立即退休，我们准备好了吗？
从近10年来NSTEMI诊断队列研究结果来看，与hs-cTn相比，CK-MB的灵敏性、特异性、阴性排除值、阳性预测值均不及前者，从研究NSTEMI诊断的学术上讲，CK-MB已无价值。而在梗死诊断中CK-MB到底价值几何？国内外的临床数据都很少，仍需要数据支持。
一个非常重要的问题就是我们的国情。我们各家医院使用的肌钙蛋白检测系统“五花八门”，检验质量和临床解读能力“参差不齐”。如使用的肌钙蛋白敏感性较差，又盲目取消CM-MB这一帮手确实有风险。还有，各家医院检验科能否时刻落实“高敏”，如极低值处（LoD-第99百分位值间）室内质控是否每天在做，并在控；设备日常保养措施是否能做到位；每家高敏肌钙蛋白检测系统cutoff值设定好没？是否男女分设？制定的是否科学？
最为重要的是，我们的临床医生面对不同的临床背景能否“游刃有余”地应用高敏肌钙蛋白等等。我们准备好了吗？
2020年ESC NSTEACS指南的发布意味着国际业内真正进入“高敏肌钙蛋白时代”，CK-MB退出历史舞台已是必然，只是考虑到中国实际情况，目前只能顺势而为。
目前，最紧迫的是：检验与临床都要加强学习与沟通！
【参考文献】 1.Jaffe, A.S., et al., ESC Study Group on Cardiac Biomarkers of the Association for Acute CardioVascular Care: A fond farewell at the retirement of CKMB. European heart journal, 2021. 2.Garg, P., et al., Cardiac biomarkers of acute coronary syndrome: from history to high-sensitivity cardiac troponin. Internal and emergency medicine, 2017. 12(2): p. 147-155. 3.Wu, A.H.B., et al., Clinical Laboratory Practice Recommendations for the Use of Cardiac Troponin in Acute Coronary Syndrome: Expert Opinion from the Academy of the American Association for Clinical Chemistry and the Task Force on Clinical Applications of Cardiac Bio-Markers of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Clin Chem, 2018. 64(4): p. 645-655. 4.Liebetrau, C., et al., Release kinetics of cardiac biomarkers in patients undergoing transcoronary ablation of septal hypertrophy. Clin Chem, 2012. 58(6): p. 1049-54. 5.Collet, J.P., et al., 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J, 2020. 6.Neumann, J.T., et al., Application of High-Sensitivity Troponin in Suspected Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2019. 380(26): p. 2529-2540. 7.Costa, F.M., et al., Impact of ESC/ACCF/AHA/WHF universal definition of myocardial infarction on mortality at 10 years. European heart journal, 2012. 33(20): p. 2544-2550. 8.Farmakis, D., C. Mueller, and F.S. Apple, High-sensitivity cardiac troponin assays for cardiovascular risk stratification in the general population. Eur Heart J, 2020. 9.Roffi, M., et al., 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016. 37(3): p. 267-315. 10.Januzzi, J.L., Jr., et al., Recommendations for Institutions Transitioning to High-Sensitivity Troponin Testing: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardiol, 2019. 73(9): p. 1059-1077.
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发表于 2021-2-28 21:16:38
