蛋白质可能阻止COVID-19患者出现的严重的细胞因子风暴

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Covid-19的一个显著特征是严重病例可出现过度的免疫反应。这种突发的免疫过度反应，也被称为细胞因子风暴，会损害肺部，可能是致命的。

麻省理工学院的一组研究人员开发了一种特殊的蛋白质，其结构类似于抗体，这种蛋白质可以吸收这些多余的细胞因子。

“我们的想法是,他们可以被注入到身体和绑定到过度的细胞因子产生的细胞因子风暴,消除过度的细胞因子和减轻症状的感染,”麻省理工学院的资深学者--这项研究者之一。

研究人员在《生物物理学季刊》(QRB)上发表了他们的初步发现QTY code-designed water-soluble Fc-fusion cytokine receptors bind to their respective ligands，现在他们希望开始在人类细胞和细胞因子释放和冠状病毒感染的动物模型中测试他们的蛋白质。

一个“分子海绵”

研究人员阻止细胞因子风暴的工作源于张10年前开始的一个项目，该项目旨在开发嵌入膜的蛋白质的改良版本。这些蛋白质通常很难研究，因为一旦它们从细胞膜中提取出来，它们只有在悬浮在特殊类型的洗涤剂中才能保持其结构。

经过几年的研究，他们开发了一种修改这些蛋白质的疏水区域的方法，使它们溶于水，更容易研究。他们的方法被称为QTY编码，要求用具有相似结构的亲水氨基酸取代一些疏水氨基酸。亮氨酸转化为谷氨酰胺，异亮氨酸和缬氨酸转化为苏氨酸，苯丙氨酸转化为酪氨酸。

透射电子显微镜下的SARS-CoV-2

这些受体位于免疫细胞的表面，它们与细胞因子(一种刺激炎症和其他免疫反应的信号蛋白)结合。模仿这些细胞因子受体的蛋白质可以帮助对抗细胞因子风暴，这种风暴可以由病毒或细菌感染产生，包括艾滋病毒和肝炎。它们也可以作为癌症免疫治疗的副作用出现。

在2019年4月，研究团队开始设计可以像海绵一样吸收这些多余细胞因子的蛋白质。为此，他们使用QTY编码来制造水溶性的细胞因子受体。当蛋白质溶于水时，它们可以有效地在人的血液中流动，而蛋白质最初的疏水版本可能会附着在它们遇到的细胞上。

研究人员还在他们的水溶性受体蛋白上附加了一个名为Fc区域的抗体片段。这个区域有助于进一步稳定血液中的蛋白质，降低它们被免疫系统攻击的可能性。

研究人员设计了模拟六种不同细胞因子受体的蛋白质，这些细胞因子受体可以与干扰素和白细胞介素等细胞因子结合，也可以与一类叫做趋化因子的细胞因子结合。在对这些蛋白质结合强度的实验室测试中，研究人员发现，这些经过修饰的蛋白质能够结合强度与自然产生的细胞因子受体相似的细胞因子。

“我们设计的细胞因子受体将吸收细胞因子风暴期间释放的大部分过量细胞因子，”Jin说。

由于好奇心

今年3月，当有证据开始表明SARS-CoV-2病毒在一些患者体内引发了细胞因子风暴时，研究人员意识到，他们设计的受体蛋白可能会有所帮助。他们决定尽快公布迄今为止的研究结果，并计划在人类细胞和动物模型中进行更多的Covid-19感染试验。

这种方法的潜在用途强调了“好奇心驱动的研究”的重要性。“事实证明，我们在2019年4月开始的研究与Covid-19感染患者的治疗直接相关，”研究者说。“好奇心驱动的研究，甚至是前瞻性的研究，往往会导致防范，这是预防未来灾难的关键。”

研究人员已经申请了他们设计的蛋白质的专利，以及他们创造水溶性细胞因子受体的整体方法的专利。他们希望尽快获得这项技术的许可，并与制药和生物技术公司合作，帮助将其推向临床试验。

“很明显，这种方法需要进一步的动物研究，以及潜在的人类临床研究，”Jim说。“但我们有信心，这一发现将有助于解决涉及细胞因子风暴的病毒性疾病的临床应用。”

QTY code-designed water-soluble Fc-fusion cytokine receptors bind to their respective ligands, QRB Discovery (2020). DOI: 10.1017/qrd.2020.4