2021年5月19日，国家药监局组织起草了《体外诊断模式分类规则（征求意见稿）》（以下简称《规则》），这是自2017年以来，国家药监局首次计划对体外诊断试剂产品属性及类别进行调整，其中更是对于流式细胞术配套试剂的分类规则做出了新的规定。药监局此时出台新规，必将促进体外诊断领域的相关变化，而这些变化又将对流式行业造成什么影响呢？
对比国家药监局于2014年10月实行的《体外诊断试剂注册管理办法》、2017年12月发布的《关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告（2017年第226号）》（以下简称《226通告》）以及此次发布的《规则》，主要有以下几条变动：将第三类的“与遗传性疾病相关的试剂”完善具体为“与胚胎、胎儿和新生儿遗传性疾病检测相关的试剂”；将原隶属第三类的“与变态反应（过敏原）相关的试剂”调整为第二类管理；将“反应体系通用试剂”纳入第一类医疗器械管理；最重要的是，增加了两条有关流式细胞仪配套试剂的分类特别说明：
“具有明确诊断价值的流式细胞仪用抗体试剂、免疫组化用抗体试剂和原位杂交用探针试剂，流式细胞仪用淋巴细胞亚群分析试剂盒，参照其临床预期用途，根据本文件第六条规定分别按照第二类或第三类产品管理。
仅为专业医生提供辅助诊断信息的流式细胞仪用抗体试剂、免疫组化用抗体试剂和原位杂交用探针试剂，以及流式细胞仪用同型对照抗体试剂，按照第一类产品管理。其产品目录由国家药品监督管理局发布。”
纵观体外诊断行业的发展，人口老龄化、居民健康意识不断增强、保险覆盖及支出率不断增加等因素的驱动，体外诊断已经成为目前市场中最活跃、发展最快的行业之一。2020年我国体外诊断试剂行业市场规模超800亿元，在行业政策扶持、下游市场需求膨胀以及技术不断进步的环境下，预计未来仍将持续增长。
作为体外诊断行业中的细分领域，流式细胞术是一项强大的可精确定量的技术，临床应用场景在不断增加，可应用于免疫学、血液学、肿瘤学、再生医学等细胞学研究，正在向分子诊断领域扩展，未来想象空间巨大。
流式领域行业内的都知道，2017年以前国内仅有少数医疗机构及科研机构使用流式相关产品，而流式细胞仪器几乎均来自BD公司或Beckman公司，为寡头垄断，国内厂家只有迈瑞和艾森拥有自主流式细胞仪，但配置仍远不如进口品牌。
而流式试剂虽然多达数千个抗体或产品，种类纷繁众多，但很多都三类进行注册管理，例如淋巴细胞亚群检测试剂、白血病免疫分型试剂等均需要按照第三类办法进行注册管理。
众所周知，三类体外诊断试剂产品研发周期一般需要2-5年，研发成功后必须经过产品标准制定和审核、临床试验、质量管理体系考核、注册检测和注册审批等阶段，才能获得国家药监部门颁发的产品注册证书，其开发周期长、生产工艺复杂、质量控制要求高，且还需要经过长时间的临床应用才能取得医院客户的信任。
故当时的流式行业有着流式机器昂贵、操作困难、试剂品种少（产品众多但有证试剂少），但临床价值又极高等特点，让使用用户爱恨交织。涉及到流式操作的检验科室，几乎无法从流式细胞仪和相关检测上获得经济效益，而三类注册证的申报困难进一步加重了企业的负担，所以，当时的流式行业在临床的推广使用上陷入了泥淖之中，发展步伐缓慢。
故2017年的《226通告》一经发布，立刻在流式领域引起轩然大波。在《226通告》中，将一大批临床及科研常用试剂进行下放，例如将CD3、CD4、CD8、CD19等常用白细胞分化抗原类产品直接从三类注册下放为一类备案管理，其下放幅度之大令业界咋舌。 政策的导向往往会产生蝴蝶效应引起行业的巨变，比如过敏诊断市场领域中，国家将过敏原相关试剂相关管理从三类下放到二类，专注于过敏性疾病的江苏浩欧博抓住机会，将过敏产品不断扩展，目前已覆盖50余种IgE过敏原及80种食物特异性IgG过敏原，可检测的IgE过敏原数量国内领先，市场占比最大达31%，为过敏原检测领域的龙头企业，是过敏诊断市场红利的受益者，已于今年在初科创板上市。
在自身免疫抗体领域，由于自免疾病患者人群广泛，临床诊断需求旺盛，在化学发光检测不断渗透、国家鼓励风湿免疫科室建设等背景下，自免抗体诊断痛点不断突破，布局在自身免疫和生殖健康特色项目领域的公司亚辉龙在仪器性能、平台技术布局、学术推广等方面不断发力， 2017-2019年度分别实现营业收入5.30亿元、7.29亿元及 8.77亿元，可见2017年之后受政策影响之大。亚辉龙目前已成为该领域的领导品牌，2020年度公司实现营业收入近10亿元，净利润达2亿，于今年5月17日在上交所上市。
在《226通告》发布后，对流式试剂领域造成了巨大的影响，众多的新兴企业进入流式领域。例如在细胞因子检测领域，2017年之前只有赛基生物有细胞因子检测的二类注册证，而在《226通告》发布之后，2019年便有十几家厂家如雨后春笋般涌入市场，例如旷博生物、瑞斯凯尔等相继申报了一类证，到2020年达几十家企业进入该领域，目前形成了以赛基生物、旷博生物、瑞斯凯尔等企业领头、多个新兴厂家竞相追逐的市场局面。
在试剂领域增长的同时也催生了一大批流式细胞仪仪器厂家的诞生，使整体的流式体量呈现指数级增长。
行业的快速增长也吸引了资本的关注，近两年如高瓴、红杉、毅达、金浦等一线投资机构纷纷介入，大量的资金流入进一步为流式行业注入了发展力量，相信会更快的刺激行业的发展。
但是在看到行业发展机遇的同时也应该注意到潜在的市场长期挑战，近两年，体外诊断行业的准入门槛有所放宽，证照分离、上市持有人制度的试点及新修订的免临床试验医疗器械目录等政策对行业的推动包括缩短特定产品的上市时间，拥有产品核心技术发明专利、具有重大临床价值的产品纳入优先审查通道，但将产品质量的监管放到了中后端，例如将众多产品直接从三类注册直接下放到到一类备案进行管理，具体到诊断试剂行业而言，出现了部分鱼龙混杂的现象，不利于行业的健康持续发展。
关于体外诊断试剂的分类界定，在2021年的《规则》中有着明确说明：第一类产品是指具有较低的个人风险，没有公共健康风险，不能为完成临床诊断提供完整信息，实行常规管理可以保证其安全、有效的体外诊断试剂。而在具体临床应用过程中，除个别流式抗体并不涉及诊断领域外，许多临床流式试剂都与临床诊断或治疗息息相关。例如HLA-B27检测对于强直性脊柱炎的诊断或已成为金标准；CD4+T淋巴细胞数量可作为类风湿关节炎患者免疫抑制剂停药的标准。去年COVID-19的大流行，加速推动了临床检验市场对核酸检测和细胞因子检测重要性的认识的提升。
据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》及《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案(试行第二版)》显示，在重型、危重型患者的炎症因子升高应进行细胞因子检测以及外周血淋巴细胞计数检测，新出台的《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》更是把细胞因子谱检测作为鉴别脓毒症患者免疫功能状态的必查指标，直接影响后续药物的使用。白细胞分化抗原中的CD64抗体，是近年来新出现的流式检测项目，是高敏感、高特异的诊断感染性疾病的早期标志物，并可监测抗菌药物疗效和术后是否并发感染，有良好的临床应用前景。
诸如此类，众多的流式检测指标往往在临床诊断和治疗中起着举足轻重的作用，例如此类的项目，应该一直按一类办法进行备案管理吗？相信新的法规的发布，将对这类问题给出了一定的导向性。
对比《226通告》和《规则》增加的有关流式细胞仪配套试剂的分类的特别说明：具有明确诊断价值的流式细胞仪用抗体试剂、免疫组化用抗体试剂和原位杂交用探针试剂，流式细胞仪用淋巴细胞亚群分析试剂盒，参照其临床预期用途，根据本文件第六条规定分别按照第二类或第三类产品管理。我们发现是否具有临床诊断价值是流式抗体试剂分类的重要标准。
2017年的《226号文件》是为了促进国产流式领域的快速发展，加速“国产替代进口”的步伐，打破外企垄断的局面，是战略措施，当流式市场体量达到一定数量级，行业发展也会带来一些问题，针对这些问题，国家必然会陆续出台相关政策进行相应的调整。
此时2021年的《规则》应运而生，意味着流式试剂市场从野蛮生长时代正式进入到可管可控、追求质量的新阶段，同时对流式从业者提出了的新要求，为流式领域的健康发展树立了新的风向标。目前《规则》虽仍处于征求意见稿阶段，但主体已定，希望未来的流式行业能成为体外诊断领域的常青树，相信国家松弛有度的政策，将会促进IVD领域的健康可持续发展，助力健康中国“2030”战略。
注：如《体外诊断试剂分类规则（征求意见稿）》正式实施，原国家食品药品监督管理总局公布的《总局关于过敏原类、流式细胞仪配套用、免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品属性及类别调整的通告》（2017年第226号）中有关产品属性界定和分类原则的要求同时废止。 ------------------------------------------------------------------------------
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发表于 2021-5-24 22:21:49
