导读
分子诊断是精准医疗的技术基础，也是IVD增速最快的子行业，且国内外技术差异最小。分子诊断细分技术多，目前PCR最为成熟且应用最广，基因测序相对最新。而随着贝瑞和康和华大基因的先后上市，投资市场对基因领域怀有极大希望和热情。
我国分子诊断技术发展现状
分子诊断主要是应用分子生物学方法检测生物体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术。由于分子诊断可以从基因层次进行检测，因此检测灵敏度和准确性的优势较为明显，可在感染初期识别病毒或者提早确认基因缺陷，从而提供个性化的医疗诊断服务，主要应用于遗传病、传染性疾病、肿瘤等疾病的检测与诊断。分子诊断主要包括核酸诊断和生物芯片技术。
表1 分子诊断主要技术介绍
新世纪以来，我国分子诊断技术快速发展并呈现出三个主要发展动向：
- 定量PCR技术的检测开始向高灵敏度和绝对定量检测方向发展，升级版微滴式数字PCR开始崭露头角；
- 高通量测序技术的发展和兴起。目前一代测序仍是金标准，二代测序已经临床实际应用，三代如单分子实时和纳米孔测序技术日臻完善，分子诊断开始从关注单个基因转向关注整个人类基因组。单次测序范围和深度极大增加，测序成本显著降低，直接推动了国内无创产前诊断技术的变革；
- 伴随检测应用提上日程，液态活检技术逐渐被临床医生所认可，体液中的循环肿瘤细胞(circulating tumor cell，CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)和外泌体(exosome)等遗传信息载体开始引起人们的重视，血液和尿液等常规体液标本逐渐被赋予新的内容。近年来国内分子诊断的新热点不断出现，尤其在病原体耐药、无创产前诊断、药物基因组检测和肿瘤个体化治疗等领域。
我国分子诊断产业发展现状
分子诊断产业链上游是原料供应商，包括诊断酶、引物、反转酶、探针等生物制品，高纯度氯化钠、无水乙醇等精细化学品以及提取介质材料，主要是由罗氏、Meridian life science、Solulink、Surmodics等几个国外巨头垄断，因技术难度高，国内基本没有企业生产。在研发方面，国内分子诊断原材料研发基本空白。
分子诊断中游主要是分子诊断试剂和仪器两类产品的研发、生产和销售，国内试剂发展较为迅速，而国产仪器占比相对较小。分子诊断试剂盒包括核酸提取试剂盒和核酸检测试剂盒，基本已经国产化。HBV（乙肝病毒）、HCV（丙肝病毒）、HIV（艾滋病毒）等常见病毒的核酸检测试剂国内生产厂家数均远大于国外厂家。甲型、乙型、丙型流感等常见疾病的核酸检测试剂盒已经比较成熟，竞争厂家较多，几乎全部为国产品牌。
分子诊断仪器主要包括核酸提取仪、PCR 扩增仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪和基因测序仪等。在技术相对容易攻破的中端仪器领域，如核酸提取仪、PCR 扩增仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪国产化已经成型，国产产品占据了主要市场，而基因测序仪的国产化进程正在发起突围，主要表现为三种方式：（1）并购国外的测序仪公司，在其核心技术的基础上推出自主品牌的测序仪，以华大基因为代表。（2）利用内生科研能力自主研发，以华因康基因、紫鑫药业等公司为代表。（3）与国外知名测序仪生产企业合作，在其测序仪原型的基础上加以改造，形成具有特殊用途的自主品牌的测序仪，代表公司是贝瑞和康、达安基因和博奥生物等。
分子诊断行业下游为医院和第三方独立实验室。独立医学实验室可集中标本检测，降低成本，提高诊断效率和质量，降低诊断的错误发生率。我国独立实验室发展较晚，市场规模小，占医学诊断市场比例低，其中检测项目以普检为主，高端检测比例低。目前国内独立医学实验室市场形成了广州金域、迪安诊断、艾迪康和高新达安四大综合诊断实验室巨头主导市场的格局。
图1 我国分子诊断行业市场规模及预测（亿元）
由于应用领域广泛，分子诊断行业在全球得到了飞速发展。随着靶向治疗逐渐成为肿瘤精准治疗的重要方法，释放更多肿瘤个性化用药检测（伴随检测）需求。新靶向药不断推出和个性化用药检测渗透率提升，推动了个性化用药检测行业的快速发展。基因测序已在无创产前检测（NIPT）大规模应用，并基于全面二孩政策推动需求快速增长。未来随着技术进步和成本下降，基因测序在肿瘤早筛和个人基因组检测领域中应用前景更广。
根据火石创造统计数据：近年全球分子诊断行业年均增速约为11%，而我国分子诊断行业年均增速则达到了24%，为全球增速的两倍。预计2019年，我国分子诊断市场规模将有望超过 90 亿元。
PCR作为分子诊断极其重要的组成部分，由于临床需求推动PCR诊断稳步放量，预计2021年市场规模达53.4亿元。市场空间：保守预计2021年PCR诊断市场规模达53.4亿元，复合增速为13.1%
PCR技术是目前国内应用最为广泛的分子诊断技术平台，具有灵敏度高、特异性好、及时方便等优点，广泛应用于感染性疾病病原体检测、肿瘤基因检测、血筛、遗传病基因检测等多个领域。
从各代技术生命周期来看，第二代荧光定量PCR，是目前PCR技术的主流，已具备良好的临床基础，正处于成长期过渡至成熟期阶段，市场增速在15%-20%之间。第三代数字PCR是最先进技术及未来发展方向，目前临床应用尚未成熟，处于导入期。
就国内市场而言，PCR诊断市场规模占分子诊断市场规模的比例超过30%，预计未来3-5年内PCR仍是主流的分子诊断技术。2017年PCR占分子诊断市场规模达到32.67亿元，根据对感染性疾病、血筛、肿瘤伴随诊断需求市场的合算，保守估计到2021年，国内市场PCR规模将达到53.4亿元，CAGR=13.1%。核
心竞争力：试剂端产品线扩增及仪器端国产替代与肿瘤伴随诊断
在感染性疾病检测、血筛等下游需求领域，竞争企业较多，在该类成熟应用领域中，拥有各品类齐全产品线的企业可凭借规模优势、获取渠道资源，掌握竞争主动权，有望抓住基层医院诊断产品更替机会，实现快速发展。
随着精准医疗理念的推广，靶向药物治疗方式逐渐走向主流，尤其是肿瘤领域的伴随诊断需求逐渐放量。其中PCR技术的伴随诊断应用场景，有望实现15.36%的年复合增速，因此布局该领域的企业有望在行业内取得一席之地。
1 PCR诊断简捷精准，产品过审数量占分子诊断高达93%
1.1 PCR技术灵敏、简便、快捷，二代技术发展为主流诊断平台PCR(聚合酶链式反应）是一种用于放大扩增特定DNA片段的分子生物学技术，其技术原理以DNA双链结构为基础，利用DNA在体外高温时变性分解成单链，低温时引物与单链结合，在DNA聚合酶作用及适宜的温度下合成互补链，达到体外复制的目的。PCR反应灵敏度高，靶细胞检出率可达1/100万，病毒检测灵敏度≥3RFU，最小细菌检出率为3个细菌；检测样本纯度要求低，仅需DNA粗提取；扩增反应在2-4小时内完成，使用简便、快捷。
自20世纪90年代以来，PCR技术在临床领域开始广泛应用，是目前国内应用最为广泛的分子诊断技术平台。对比其他可选技术来看，PCR已经成为许多临床诊断的“金标准”，具有灵敏度高、特异性好、及时方便等优点，广泛应用于感染性疾病病原体检测、肿瘤基因检测、血筛、遗传病基因检测等多个领域。
1985年穆勒发明PCR技术，几十年来不断更新迭代经历了从第一代定性PCR到第二代荧光定量PCR，再到第三代数字PCR的三个发展时代，在这过程中还形成了ARMS法、HRM法等分化技术。目前二代技术为主流应用平台，其高精度、可定量的特征推动了产品在临床的应用。截止到2018年9月，CFDA已经批准659份荧光定量PCR产品注册证，占PCR类产品获批注册证的78.64%。三代技术主要为多重PCR、数字PCR产品，该类产品可进行核酸决定定量，但是在应用场景上尚在探索阶段。
从各代技术生命周期来看，第一代定性PCR，现已基本被市场淘汰，进入衰退期；第二代荧光定量PCR，是目前PCR技术的主流，已具备良好的临床基础，正处于成长期过渡至成熟期阶段，市场增速在15%-20%之间；以荧光定量为基础的ARMS、HRM等分化技术，现在正处于成长期，市场增速在20%以上；第三代数字PCR是最先进技术及未来发展方向，目前临床应用尚未成熟，处于导入期，市场增速约在10%-15%之间。
1.2 监管与激励并举，PCR产品审批数量达838份，占分子诊断比例93%
随着相关部门对临床实验室的规范管理、PCR技术的大力推广、高新技术PCR产品的产业化推进，以及下游市场需求的释放，PCR市场实现放量扩张，在产业升级的浪潮中稳步前行。
医疗监督部门积极扶持PCR临床产品审批， 国内PCR产品占分子诊断产品比例93%，远超美国已获批件的PCR产品的50%占比比例。截至2017年12月，美国FDA批准的临床诊断产品中，PCR技术产品数量最多，占比50%。截至2018年3月，CFDA批准898款分子诊断产品，其中PCR技术产品有838份批件，占比高达93%。
根据不完全统计，截至2018年9月，CFDA已经批准838份PCR产品注册证，其中病毒性肝炎、性病类、优生优育类疾病检测为主要应用领域。感染性肝炎注册证数量有118份，其中乙型肝炎病毒基因分型检测试剂盒注册数量有81份；性病类注册证数量有230份，其中HPV人乳头瘤病毒检测试剂盒注册证批件数量有108份；优生优育类注册证数量有140份；肿瘤检测类有75份。
2 PCR临床需求稳步增长，预计2021年市场规模达到53.4亿元
2.1 感染性疾病领域临床需求稳定，PCR诊断规模达十亿级别PCR技术具备灵敏度高、特异性强、可定量检查，能够从DNA水平判断导致感染性疾病的病原体的优势，是许多感染性疾病检测的“金标准”。目前我国医疗卫生水平仍存在区域间不均衡，国民总体预防保健意识有待提高，感染性疾病患病率呈上升趋势，未来病原体检测的需求仍将保持稳定增长。
根据2017年中国卫生和计划生育统计年鉴的不完全数据来估算感染性疾病的检测情况。我们基于以下假设测算新增感染性疾病检测给PCR带来的增量市场：1、统计病毒性肝炎、HIV、淋病、梅毒、麻疹、肺结核发病率，中国人口总数，计算历年发病人数。2、假设新增病人数量以年复合增速1%增加，预计PCR诊断费用约为500元/人。根据测算，基于PCR平台的感染性疾病发病人数有望从2017年555.30万人/年增加到2021年的577.84万人/年，应用PCR平台产生的诊断费用有望由2017年的13.88亿元增加到2021年的14.45亿元。
2.2 血筛领域2019年核酸检测技术覆盖率100%，预计PCR诊断2021年规模达到6.2亿
2010年起，各有关部门积极推进血筛核酸检测的技术推广，出台多份相关文件，提出血筛核酸检测推广具体时间表，2015年实现血站血筛核酸检验基本覆盖全国，2019年实现单采血浆站核酸检验全覆盖。
血液传染病检查：目前检查乙型肝炎病毒表面抗原（HBV）、丙型肝炎病毒抗体（HCV）、艾滋病病毒抗体（HIV）、梅毒血清学检查等四项。
为了保障血液制品的质量及临床用血的安全，防止出现交叉感染，对献血者血样进行严格地检测至关重要。过去血站采用的是酶联免疫法（ELISA）来对血液进行检测，但由于ELISA法灵敏度较低，“窗口期”较长，造成“漏检”的情况。核酸检测技术将HBV、HCV、HIV的“窗口期”分别缩短约为9天左右，能够有效避免“漏检”的情况，其灵敏度相较酶免法大幅提高，可检出微量病原体的核酸，大大缩短了窗口期。
根据国家卫生健康委员会统计据显示，2017年全国无偿献血人次为1459万人次，占总人数的1.05%，按照卫计委要求2019年实现单采血浆站核酸检验全覆盖。我们基于以下假设测算全国新增血筛人次给PCR带来的增量市场：1、根据统计2017年献血人数有1459万人次，假设新增献血人次数量以年复合增速5%增加，预计核酸血筛费用约为35元/人次。2、假设核酸血筛在2017年的覆盖率为80%，2018年的覆盖率为90%，2019年及以后的的覆盖率100%，3、假设PCR平台检测的渗透率为100%。根据测算，基于PCR平台的血筛市场规模有望由2017年的4.09亿元增加到2021年的6.21亿元。
世界卫生组织统计、献血人数占一国人口总数的4%，即能满足全国临床用血的需要，我们预计在2030年能够实现国内献血人数达到全国总人口的4%，总献血人次约有5532万人，总市场规模约有19.36亿元。
2.3 PCR肿瘤伴随诊断2021年市场规模达32亿，复合增速有望15%以上
肿瘤正严重威胁国民的健康状况与生活质量，根据《中国卫生与计划生育统计年鉴》统计数据，2015年城市居民疾病死亡人数中，恶性肿瘤排在所有病种第一位，占比高达27%。传统的治疗药物对恶性肿瘤的治疗效果不甚理想，无效率高达75%。
肿瘤的发病风险与人群年龄密切相关，我国人口老龄化趋势日益严重，癌症新增病例数逐年增加，根据《Cancer Statistics in China, 2015》的统计数据，2015年我国癌症新增病例达429.16万例，总死亡281.42万例。我们基于以下假设测算新增肿瘤病人数量：1、统计65岁以上老龄化人口比例，以及癌症发病率；统计2016年中国总人口数量。2、假设新增65岁以上老年人数量以年复合增速2%增加，新增65岁以上老年人癌症发病率以年复合增速1%增加。根据测算，新增肿瘤病人数量在2017年达到474.22万人，有望在2021年达到534.15万人。
相对于传统抗肿瘤药物，靶向药物有着灵敏度高、特异性强、副作用小的优异特性，但由于药物价格贵，患者使用率较低。根据PDB对2016年样本医院肿瘤用药数据的统计，靶向小分子药物及单抗合计占比20.5%，与发达国家渗透率仍有着较大差距。根据IMS数据显示，2013年发达国家靶向类药物在肿瘤用药中占比为48%，相较于2003年占比11%有着结构性的提升。2017年，多个靶向用药品种计入医保谈判目录，用药成本大幅降低，靶向药物市场渗透率有望快速提升。
从美国FDA伴随诊断产品的批准情况来看，基于PCR技术的产品占比38%，在所有技术平台中比例最大，NGS技术产品占比11%，FDA对于二代测序相关产品的审批仍然比较谨慎；从产品适用病种来看，小细胞肺癌及乳腺癌是靶向治疗及伴随诊断应用最多的病种。
靶向治疗已经成肿瘤精准医疗重要方法，同时带动了个性化用药检测需求的增长，尤其PCR伴随诊断的临床应用。我们基于以上假设测算新增肿瘤病人的伴随诊断给PCR带来的增量市场，根据《2015年中国癌症统计数据》，2015年我国共有429.2万新发肿瘤病例，以肺癌为发病率最高，达到73.3万，占比约为17.1%，假设未来保持15%的肺癌患者占比。
根据测算，基于PCR平台的伴随诊断有望在2018年市场规模达到21.3亿，2021年市场规模达到32.7亿元，CAGR=15.36%。
2.4 预计PCR合计市场规模2021年将达53.4亿元，CAGR=13.1%
就国内市场而言，PCR诊断市场规模占分子诊断市场规模的比例超过30%，预计未来3-5年内PCR仍是主流的分子诊断技术。2017年PCR占分子诊断市场规模达到32.67亿元，根据对感染性疾病、血筛、肿瘤伴随诊断市场的需求合算，保守估计到2021年，国内市场PCR规模将达到53.4亿元，CAGR=13.1%。
3.2 基层医院设备更替带来市场新机遇，仪器端加快进口替代，试剂端增量在产品线扩增
虽然三级医院高端PCR仪器国外巨头厂商仍然占据主导，但国内主流应用技术平台已经实现自主生产，仪器性能已经能够与进口产品媲美。在取消药品加成、医保控费、分级诊疗等医改政策及国产医疗器械采购支持政策作用下，有望自下而上开启新一轮国产替代进程。试剂制造方面，由于国产厂商在价格和渠道上的优势，PCR试剂已基本实现国产化。
其中基层医疗诊疗量占比是衡量分级诊疗政策实施效果的核心指标，根据统计数据来看，河北、四川、江西、甘肃在基层医疗诊疗量占比均已超过65%，浙江、新疆、上海、贵州、重庆、吉林、河南等地区依然有一定的提空间。随着患者逐渐分流到基层医疗，将拉动基层医院的诊断设备升级需求。
对比CFDA批准各仪器国内外产品、厂商数可以看出，在技术水平要求相对较低的核酸提取/纯化仪及PCR扩增仪领域，国产厂商获批产品数量较多；在目前最为主流的实时荧光PCR仪及全自动PCR分析系统国产厂商正发力参与市场份额的争夺。
目前国内市场主要被上海领成，西安天隆，杭州郞基，珠海黑马，杭州博日五大品牌所占有；进口品牌中美国ABI，美国labnet，美国Bio-rad，日本TaKaRa，英国Techne，德国Eppendorf六大品牌占有率比较高。与国外企业PCR仪器相比，国内梯度PCR仪器价格范围为26000-28000万元/台，国外代表企业的梯度PCR仪器价格为35000-90000万元/台，国产产品价格优势明显。随着基层医院的诊断设备的更新换代，二级及以下基层医院将选择性价比相对较高的国产产品，因此国产PCR仪器生产商在二级及以下医院的布局将是趋势。
PCR试剂可分为核酸提取试剂及核酸诊断试剂，由于PCR检测系统多为开放式，试剂研发技术门槛较仪器低，国内厂商凭借在价格及渠道方面的优势，PCR试剂已基本实现国产化。
从CFDA批准的PCR试剂来看，仅有极个别进口PCR试剂获批。国产PCR试剂获批厂家及产品较多，市场规模较大的细分领域均有10个以上竞品，国产试剂竞争激烈，具有先发优势的企业可通过持续布局细分领域的产品线来拓展市场空间。
来源：基因谷，本文由火石创造及基业长青经济研究所相关分析报告汇编
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发表于 2020-4-26 10:13:54
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