胶体金试剂研发设计，踩过的那些“坑”！

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文章来源：戴清等，《金标类体外诊断试剂在设计开发过程中的常见问题及浅析之一》

金标类检测试剂是指：利用胶体金免疫技术，通过竞争法或夹心法，然后采用胶体金标记的抗原或抗体包被于聚脂膜、玻璃纤维膜或者其他载体，同时把相关抗原或抗体包被在硝酸纤维膜，应用侧向层析法的原理检测待测人体样本中的抗体或抗原的快速检测试剂。

是一种应用非常广泛的体外诊断试剂，不同的厂家因为技术、生产工艺的不同做出来的产品差异也比较大，但是大致可分为定量产品、半定量产品以及定性产品等。

产品的质量源于设计，一款好的IVD产品从最开始的时候即可被设计，这个过程我们称其为设计开发阶段，这个阶段主要探究摸索医疗器械产品的预期用途、原理机制、工艺技术转化、风险分析等的过程，是IVD产品实现的重要环节，产品的安全性、可靠性也从此处就被规划好了。

纵观各IVD产品，好的产品首先是设计出来的，然后是制造出来的，再其次是服务出来的。而有设计缺陷的产品投入市场之后，只能靠大量的售后服务来解决问题。

那金标类试剂的各个研发设计过程都有哪些“坑”呢？我们一起看看！

设计开发输入

根据国标YY/T 0287-2017规定来看，设计开发输入通常包括：适用的法律法规要求；根据预期用途确定的性能、功能以及安全的要求；以前类似的设计所提供的相关信息，如类似产品发生的不良事件等；风险管理的计划、方案输出等等。

以下是当前常见的行业标准和指导原则

从发布的行业标准来看，金标类产品多为定性类，而定量类产品指导原则多标示不适用于各类胶体金标记试纸等，因此企业在开发过程当中应该找到合适的试剂开发指导原则，不然在产品注册审评阶段被提出发补因未选择适用的行标或指导原则那可就麻烦了，有可能需要重新设计产品，再进行临床试验或临床评价。

除了相关的产品设计标准之外，还有其他一些通用类的法规也需要注意，尤其是各个法规、标准之间的版本次序等，也是需要注意的点。

设计开发输出

设计开发输出应当满足输入的要求，通常包括：

对于胶体金类体外诊断试剂而言，研发的过程中可能使用了多个供应商的试用装，或者合作单位临时开发的各种原料，导致在交接的过程中缺少了采购信息等，不仅缺乏对供应商的审核，也没有签订带有明确技术指标要求的合同等。

IVD质量管理体系环环相扣，如果原料的质量把关不严，或者存在技术指标的漏洞，一旦出了问题，就会引起其他的连锁反应，最终导致整个产品的设计开发失败。所以各企业也要多多关注体系的合规性，要按照相关的法规要求来执行。

设计开发转换

设计转换是指从医疗器械样品试制、小批量试产、中试 到实现质量稳定地、持续有序地批量化、规模化生产的过程。

在设计开发转换阶段，最常见的“坑”便是研发人思维，以为实验室能做出来的，放到车间里也能作出来，但是忽略了一点，研发多是同一个从头到尾完成，系统误差稳定，测试结果也比较稳定，但是转产后，系统误差增大，产品治疗就开始不稳定了，这时就要注意应该把研发模式转化为生产模式。

最长使用的方法就是建立标准操作规程，严格控制生产过程。而这些都会体现在生产记录表格的设计中，体系考核的检查阶段通过这些表格就可以看出生产过程控制的好坏。

例如很多研发部转产给生产部的配方只有比例或者写着量取多少微升的字眼，这些表述在实验室很容易执行，但是对于生产操作人员只能通过自己计算或者估摸着比例进行配制，于是差异就出来了。

而在相关生产操作人员的记录文件管理上也存在生产质量管理过程的纰漏，比如说没有操作人员和复核人员的签名等。 设计转换后应更加认识到生产批记录的重要性，需要保证生产过程可追溯。有些企业的生产记录中的物料平衡计算流于形式，领料的多少，计算方式，更新方式都可能不够严谨，如果最终产品质量失控，无法找出是哪个环节出现问题，找不出问题所在。

设计开发评审

设计开发评审是对设计和开发阶段结果和最终结果的适宜性、充分性、有效性、是否达到规定目标所进行的系统评估活动。

评审活动既可以评价设计和开发结果是否能够满足顾客要求、法律法规要求和企业附加要求，也有助于发现设计和开发不同阶段问题并采取有效地纠正预防措施。

评审在设计开发的各个该阶段可能出现的问题有：①重评审过程，轻评审记录。其实在研发的过程中，基本上每个过程都需要进行评审，这是为了保证最终输出一个合格的产品，但评审的质量如何？评审记录是应付还是有在真的记录，各个企业之间的存在明显差异。

②记录不规范。为了完成评审记录，有些公司会临时补记录、或者把多个评审活动放在一起一次做完，这就导致了评审的不够认真，记录的也不够规范，内容假大空，不具备建设性或者仅仅书写“评审通过”等语句。

设计开发变更

研发活动是一个不断试错的过程，很多次试验才有可能一次成功，所以从设计开发输入到输出一气呵成、一次完成的可能性比较小，因此设计开发变更的存在几乎是必然的。 设计开发变更可能发生在设计和开发过程的任何阶段：如输入后、开发中、输出前、输出后，评审、验证、确认、风险分析活动后或产品取得上市许可前或产品上市后。

如有的企业一直以来使用的抗体（点膜抗体和/ 或标记抗体）效价突然达不到要求了，造成产品不能顺利通过出厂检验，此时可能需要变更原材料供应商。需要注意的是，根据体外诊断试剂注册管理办法、医疗器械生产监督管理办法、医疗器械说明书和标签管理规定等相关法规的规定，已取得上市许可的医疗器械在实施设计开发更改后，需按照法规规定履行变更注册申请、说明书备案、生产条件重大变更报告等义务，获得批准后方可将更改后的产品投放市场。

已注册的三类、二类体外诊断试剂，医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，注册人应当向原注册部门申请注册变更，并按照相关要求提交申报资料。 以二类的胶体金类体外诊断试剂为例，其注册证的附件为技术要求和说明书，以下如：

不同的变更事项需要根据不同的要求提供相应的评估资料， 内容上需要符合2014 年44 号公告的要求。同时需要根据企业受控的程序文件的要求对设计开发变更进行控制，留下完整记录，并进行风险管理。

部分企业在变更注册过程中提交的资料从形式上来说都不完整，如：未提交原产品技术要求复印件、原产品说明书原件、变更后产品说明书只有一份等。 建议企业应当多了解不同的变更类型需要提交什么样的评价资料，不敷衍、不偷工减料，这样能减少变更注册需要的时间。需要注意的是，如果在技术审评发补的过程中引起了产品某些变化，也需要进入设计变更程序。

小结

本文结合金标类体外诊断试剂本身的特点，依据法律法规，从审评、现场检查、研发、生产的角度出发，通过对设计开发输入、输出、转换、评审、变更环节的常见问题列举并进行分析，希望能为企业在具体操作层面应加强的关注点提供技术参考。

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