一种豇豆花病毒可用于对抗癌症

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美国达特茅斯学院的杰克·胡普斯（Jack Hoopes）与濒临死亡的狗狗们共度了许多时光。他是一位给动物看病的放射专家，数十年来，坚持用最新的实验疗法治疗犬类癌症，以此试图发展人类的癌症疗法。胡普斯最近那些毛茸茸的患者中，许多都患有一种较常见的口腔癌。如果不及时治疗，它们肯定会在几个月内死去。即使癌症在放射治疗后得以缓解，也很有可能会卷土重来。

胡普斯对这种悲惨结局已太过熟悉。但幸运的是，这些小狗是一项特殊实验研究的受试者。这项研究旨在探索一项癌症新疗法的功效——用一种源自植物的常见病毒来对抗癌症。在接受病毒治疗后，几只狗的肿瘤完全消失，直到高龄，癌症也没有复发。这令人非常惊讶，因为患有口腔癌的狗，近85％会在放射治疗后的一年之内，发展出新的肿瘤。胡普斯认为，这种疗法有可能是个重大突破，能够挽救犬类甚至人类的生命。

胡普斯说：“如果一种癌症疗法对狗有效，那么在某种程度上，它也极有可能对人类起作用。”

这种新型癌症疗法基于一种病原体——豇豆花叶病毒（CPMV），被它感染的豇豆植株会长出有斑点的叶子，故而得名。在哺乳动物中，CPMV不会像在植物中那样疯狂复制。但该疗法的研究者发现，CPMV仍会触发免疫反应，这种反应可能是更高效治疗多种癌症的关键。


豇豆花叶病毒的模拟图（图片来源：wikipedia）

研究者的治疗思路，是利用CPMV来克服肿瘤学中最棘手的问题之一：医生最好的盟友——病人自己的免疫系统，在碰到癌细胞时，并不总能识别出它们。这不是身体的错，因为癌细胞能诱骗免疫系统相信一切正常。这个难题让肿瘤学家困扰了近一个世纪，直到这十年，研究者才真正开始理解癌症的免疫抑制特性。免疫疗法已成为最有前途的癌症治疗方案之一，旨在通过某种方法，帮助人体免疫系统识别癌细胞，从而激发免疫反应。这相当于在肿瘤上贴一个闪烁的霓虹灯大招牌，上面写着“攻击这里”。这正是CPMV的作用。

给狗注入一剂病毒

为了治疗狗狗患者，胡普斯通常会向它们的肿瘤中直接注射200微克的病毒样颗粒，这个剂量约为典型流感疫苗的三倍。这些颗粒不是具有活性的CPMV，它们的遗传物质已被去除或灭活，因而无法再复制。每只小狗会在两周内接受四剂病毒颗粒，同时还会接受标准放射疗法。狗的免疫系统会将这些病原体识别为异物，从而进入攻击模式，追赶这些颗粒，同时把癌细胞也带走。

虽然在理论上，其他病毒也可以用作免疫系统的诱饵。但实验表明，CPMV比迄今为止研究人员尝试过的任何其他病原体，都能更有效地触发免疫反应。他们仍不确定为何CPMV如此独特，但最重要的是它的确有用。它比放射更有效，这对我们来说是个好消息，免疫系统比我们想象的要更强大。

妙用病毒

病毒是人工纳米颗粒的天然类似物。它们不仅小到可以侵袭癌细胞（大多数只有几十纳米长），还可以被基因重编程来完成特定的任务。更妙的是，抗癌病毒能自我复制，因此制造价格相对便宜，且一旦注入肿瘤就不再需要外部干预。

“病毒易于使用，并且可以通过修改，获得更有益的特性，” 未参与CPMV研究的斯坦福大学免疫学家让·卡雷特（Jan Carette）说，“它们是高度灵活且可操纵的分子机器，可以通过直接杀死癌细胞，或刺激抗肿瘤免疫反应来治疗癌症。”

癌症免疫疗法的一种方式，是使用基因修饰过的溶瘤病毒（oncolytic viruses）。这些病毒能侵入肿瘤细胞，一直复制到细胞“爆炸”。这个过程会向体内释放一堆癌性黏物。这会给免疫系统发出异常信号。而作为响应，免疫系统会进入兴奋状态，试图排出癌性物质。


溶瘤病毒疗法（带红色中心的绿色圆圈）和一种单抗体药物（绿色形式的顶部中心）与肿瘤（橙色）和免疫细胞（带加号的紫色圆圈）相互作用的示意图。图片来源：UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center

“溶瘤病毒的真正价值在于，病毒天然就能激发免疫反应。它还能通过欺骗免疫系统，让其认为肿瘤细胞实际上已被病毒感染，间接地使癌细胞激发免疫响应，” 哈佛医学院溶瘤病毒和免疫疗法的专家霍华德·考夫曼（Howard Kaufman）说道。他领导了唯一获美国批准用于治疗的溶瘤病毒的III期临床试验。

有人担心患者体内的病毒复制会不受控制，也有人担心病毒会意外传染给其他人。但是大多数研究者还没能实现基本的一步：让这些“自杀式病毒炸弹”一经进入人体，就被直接送到肿瘤区域。“输送问题可能是溶瘤病毒疗法面临的最大挑战。”考夫曼说。

临床试验

“在临床试验中，所有溶瘤病毒的效果都不是很好，”达特茅斯学院的免疫学家，植物病毒研究组的负责人之一史蒂夫·菲林（Steve Fiering）表示。迄今为止，全球仅批准了三种用于治疗癌症的溶瘤病毒，其中，美国只批准了考夫曼帮助开发的那种溶瘤病毒。三种之中，有两种用于治疗黑素瘤，另一种用于治疗头颈癌。根据今年《肿瘤学前沿》上的一篇论文，将溶瘤病毒用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的临床试验，正在世界各地如火如荼地展开，但目前为止，它的功效“在很大程度上仍然未知”。

像化学疗法和其他许多癌症疗法一样，溶瘤病毒通常通过静脉内注射被送至体内，因此必须自己找寻癌细胞。另一种方法则是使用局部介入，例如手术。但这种方法的问题在于，要么癌症会转移，要么很难通过手术接近肿瘤。而且如果仅仅治愈一处的癌症，它可能会回来“复仇”。而通过采取全身路径和静脉注射，这些病毒就更可能把所有张狂的癌细胞，连同主肿瘤一起杀死。但这样的话，能找到主肿瘤的病毒会更少，免疫反应也会更弱。

“如果你患有转移性疾病，肿瘤科医生总会给你使用全身疗法，” 菲林说，“我认为这没错，但忽视了一条免疫学的基本原理，那就是你身体某个部位出现的反应，本来就能够分散到全身各处。”

流感疫苗的启示

一个常见的例子便是流感疫苗。它从手臂注入，但会触发预防呼吸道感染的免疫反应。菲林开始思考，是否可以对癌症采取类似的方法。他想，如果医生向肿瘤中注入些什么，从而使人体的免疫系统开始攻击它，那么增强的免疫反应将不仅仅限于肿瘤周围的区域。免疫系统的前哨兵T细胞还将追踪可能潜伏在身体其他部位的癌细胞。

这是一个绝妙的想法，但菲林一直没有找到合适的物质来注入肿瘤，以警示免疫系统去攻击目标。起初，他的选择范围集中在单细胞寄生虫和细菌，但它们并未引起人体对肿瘤强烈的免疫反应。哺乳动物病毒的效果也好不到哪去。直到参加了加利福尼亚大学圣地亚哥分校的纳米工程师妮科尔·斯坦梅茨（Nicole Steinmetz）关于医学中植物病毒的演讲，菲林才找到了突破口。斯坦梅茨和其他研究者表明，植物病毒可以作为疫苗输送的平台，也能作为佐剂，增强人体的免疫反应。菲林由此想到：也许他可以利用同样的效应来对抗癌症。

寻找有效病毒

二十多年来，斯坦梅茨一直在探索如何改造植物病毒来做些有用的事，比如治疗动物癌症、开发动物疫苗以及治疗植物疾病。“我喜欢开玩笑说，我们是在利用天然的泥土和阳光来生产纳米技术，” 斯坦梅茨说，“但这本质上就是我们要做的。我们种植物，感染植物，然后收获病毒。植物就是我们的生物反应器。”

当听到斯坦梅茨介绍她在植物病毒方面的工作时，菲林意识到，这些病原体可能在他的癌症免疫治疗研究中发挥作用。于是他向斯坦梅茨提出合作。斯坦梅茨愿意一试。她说：“我们之前就在开发像病毒一样的颗粒，作为癌症疗法和疫苗，因此这个提议合情合理。我们只是从未考虑过将这种材料直接注入肿瘤中。”

对于斯坦梅茨来说，重要的问题是要用哪种病毒。目前已知的植物病毒有1000多种，但正如菲林和斯坦梅茨所想的那样，并不是所有植物病毒都同样擅长刺激人体的免疫系统。因为植物病毒不会真正威胁到人类，人体的免疫系统通常不会严肃对待它们。

2015年，斯坦梅茨给了菲林一些CPMV，让他用于实验室小鼠试验。这是最典型的植物病毒之一，斯坦梅茨称之为“必备病毒”。这种病毒颗粒是对称的，因此想要将分子精确地添加到每个颗粒的外部十分容易，而且这种颗粒也易于在植物中大量生产。

小鼠实验

这似乎是一个不错的开始。团队在实验室小鼠的肿瘤上测试了CPMV，结果表明它非常有效。据他们发表在《自然-纳米技术》上的论文，研究小组发现CPMV对治疗小鼠的黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌模型（癌症模型指健康小鼠体内因注入或植入而引起的癌症）非常有效。他们发现，在所有测试的癌症模型中，植物病毒疗法降低了肿瘤的生长速度。在两周的时间内，不同癌症模型的生长速度平均降低了50％到100％。在一些模型中，肿瘤完全消失。

斯坦梅茨说：“我们很庆幸研究是从CPMV开始的，否则我们不一定会有这个发现。研究顺利得令人难以置信。”

此外，CPMV在大多数小鼠中都产生了免疫记忆，这意味着肿瘤消失后，癌症极不可能复发。为了测试这一点，研究人员通过在原始肿瘤完全消退，或通过外科手术将其切除后，重新将肿瘤细胞注入小鼠体内。如果肿瘤细胞没有再次复制，就表明小鼠的免疫系统“记住”了它们，并开始攻击细胞以防肿瘤复发。

这种免疫记忆对于治疗乳腺癌特别重要，因为乳腺癌的治愈后复发率很高。“我们证明了CPMV对多种肿瘤有效，并且可以彻底消除许多肿瘤，”菲林说，“与大多数疗法一样，它对某些肿瘤的治疗比对其他肿瘤更有效。”在这些实验中，研究者发现CPMV对黑素瘤和卵巢癌模型特别有效，但对乳腺癌模型则不太有效。但是菲林告诫说，这并不意味着CPMV疗法对乳腺癌的总体疗效较差；相反，治疗效果在很大程度上取决于特定被测癌症模型的免疫抑制特性。

更好的实验模型

2017年，菲林和斯坦梅茨开始在胡普斯治疗的狗狗中测试他们的植物病毒疗法。与小鼠相比，狗为研究人类癌症提供了更好的模型。首先，这些狗是像人类一样自然患上癌症的，而在之前的小鼠实验中，癌细胞则是人为注射的。其次，狗的基因多样性更高，而实验小鼠实际上是彼此的克隆。再者，狗也容易患上多种癌症，它们的肿瘤大小和细胞数量与人类相似。胡普斯说：“狗是除了人类患者之外最好的研究模型，因为它们和我们的生活环境相同。”

人类通常会接受多种不同的癌症治疗方案，胡普斯的狗也是如此。它们既接受了放射疗法，其肿瘤中又注射了CMPV病毒颗粒，这就使区分每种疗法的效果变得困难。但菲林表示，目前为止的研究结果是“令人震惊的”。研究者仅发表了约六只患有口腔癌的狗的研究结果，但菲林表示已有20多只狗接受了病毒治疗，而且研究小组正在着手尝试对其他犬类癌症的治疗。六只狗在接受放射线和CMPV组合注射治疗后，癌症并未复发。要知道，在放射治疗后一年内，口腔癌的复发率达到85％至90％，死亡率同样很高。

菲林说：“各种犬类患者的寿命都远远超过预期。”换句话说，放射疗法和病毒注射的组合比单独接受放射更为有效。但这并不意味着CMPV注射剂是一种神奇的抗癌药物。菲林着重强调，病毒注射与其他癌症疗法结合使用时最为有效。就像其他任何癌症疗法一样，它不会对所有人都有效，或杀死所有肿瘤。

亟待解决的问题

卡雷特说：“我认为这是一个真正有创意的概念，具有很大潜力，尤其是因为纳米粒子可以进一步修饰来更好地靶向癌细胞。”但是他还指出，这并不是有希望的免疫系统刺激物首次被用于抗癌治疗。约十年前，一种用修饰细菌以类似于CMPV颗粒的方式，刺激人体免疫系统的实验疗法在临床前实验中效果出色，但在临床研究中却效果不佳。

CPMV研究团队正在为之努力。在9月发表的一篇论文中，斯坦梅茨和一组研究人员发现，CPMV作为抗小鼠癌症疫苗，比大小和形状相似的其他五种植物和动物病毒更为有效。“为什么这种病毒比其他病毒更有效，是我们研究的重点，”斯坦梅茨说，“最初，我们认为可能在于尺寸和形状，但是类似的颗粒并不会引起这些免疫效应。”她们还测试了遗传物质被去除的CPMV，发现未经修饰的病毒似乎效果最好。她说，人体的免疫系统似乎可以识别病毒中的特定分子。团队目前正在努力弄清为何会存在这种密切关系。

考夫曼说，与直接攻击癌细胞的病毒疗法相比，植物病毒似乎可以激发持续的免疫反应，这是植物病毒的一个重要优势。“溶瘤病毒能非常有效地获得免疫应答，而人体通常可以很快清除病毒，癌症治疗效果也就此消失，”他说，“这就是我们研究的有趣之处，因为一般来说，植物病毒激发的免疫性可能比哺乳动物病毒稍低，可以在治疗环境中表现出真正的优势。但是这个假设还有待临床证实。”

资金助力研究

今年夏天，斯坦梅茨、菲林和加利福尼亚大学圣地亚哥分校的另一位纳米工程师陈少晨（音，Chenochen Chen）从美国国立卫生研究院获得了290万美元的资金，用于开发一种生物打印（使用活细胞而非无机材料进行3D打印）的植入物，以用植物病毒来治疗卵巢癌。大多数被确诊为卵巢癌的女性都选择接受手术切除治疗，但该疗法的癌症复发风险很高。斯坦梅茨说，他们的想法是在手术过程中将植入物插到肿瘤附近，使之能定期释放植物病毒，以确保癌症不会复发或在其他地方生长。这项为期五年的资金将资助研究者们探索可生物打印的植入物，接着研究将病毒最有效地释放到体内的时间表。斯坦梅茨说，团队仍处于设计植入物的早期阶段，接下来将在小鼠身上进行测试，这对于说服美国食品及药物管理局认可对人进行临床试验的安全性很重要。



菲林和斯坦梅茨于今年共同创立了一家名为Mosaic IE的公司，来促进注射CPMV的人体试验。在试验前，他们必须进行大规模的毒理学研究，比如向小鼠系统性地注入递增剂量的病毒以确定其毒性。他们还必须证明大规模可靠生产病毒的可行性，这对于确保人类安全至关重要。菲林说：“在开始临床试验之前，必须对所有环节进行非常非常仔细的记录和测试。”尽管任务重重，团队对在短短几年内就开始初期临床试验仍感到乐观。

他们的病毒疗法当然不能治愈癌症，但在与其他疗法一起使用时，有可能提高多种癌症的存活率。考夫曼说：“它的最佳用途终究是与其他药物共同使用。” 对此，斯坦梅茨和菲琳都表示同意。这并不是给植物病毒疗法的前景泼冷水。实际上，若与其他疗法配合使用，这将是一个优势。

“癌症是一个统计学游戏，”菲林说，“最好的情况是，在相对广泛的癌症中，植物病毒疗法将提高相当一部分人的治疗效果。”在抗癌之战中，我们需要倾其所有，竭尽所能。
原文链接：https://arstechnica.com/science/2020/10/a-common-plant-virus-is-an-unlikely-ally-in-the-war-on-cancer/

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